2023 CASH丨張曉輝教授：中國(guó)造血干細(xì)胞移植現(xiàn)狀與前景

造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)癥拓展

既往異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）是重型再生障礙性貧血（SAA）的二線治療方案，張曉輝教授團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)多中心前瞻性臨床試驗(yàn)探索了Allo-HSCT在免疫抑制治療（IST）無效的SAA患者中的療效，結(jié)果表明，101例IST無效的SAA患者接受Allo-HSCT后的3年總生存（OS）率和無進(jìn)展生存（PFS）率分別達(dá)到90%和85%。張曉輝教授表示，并非所有患者均有條件接受同胞全相合供者（MSD）HSCT，接受半相合供者（HID）HSCT的SAA患者的PFS和OS與接受MSD-HSCT的患者相當(dāng)；此外，一項(xiàng)薈萃分析表明，HID-HSCT作為SAA挽救療法的3年OS率可高達(dá)64.6%-94%；總體而言，HID-HSCT在SAA患者中的療效不差于MSD-HSCT。

對(duì)于Allo-HSCT在SAA一線治療中的探索，2020年Leukemia雜志發(fā)表了一項(xiàng)多中心回顧性研究，該研究探索了HID-HSCT對(duì)比IST一線治療SAA患者的療效差異。結(jié)果表明，HID-HSCT組（n=146）和IST組（n=219）的4年無失敗生存（FFS）率和OS率分別為77.8% vs 48%和80.1% vs 80.1%。盡管總生存率無差異，但在生活質(zhì)量方面，HID-HSCT組優(yōu)于IST組。張曉輝教授表示，多項(xiàng)研究表明HID-HSCT和MSD-HSCT一線治療SAA的療效相當(dāng)，HID可作為無MSD時(shí)的選擇；基于多項(xiàng)Allo-HSCT一線治療SAA的研究結(jié)果，《中國(guó)異基因造血干細(xì)胞移植適應(yīng)證、預(yù)處理及供者選擇共識(shí)》于2021年進(jìn)行了更新，該共識(shí)有MSD且初診<50歲的重型/極重型再生障礙性貧血（SAA/VSAA）的患者一線接受MSD-HSCT，無MSD的患者則一線接受HID-HSCT。

范可尼貧血（FA）是常染色體隱性或X連鎖隱性遺傳的再生障礙性貧血，北京大學(xué)人民醫(yī)院的單中心臨床試驗(yàn)表明，HID-HSCT能夠改善FA患兒的生存結(jié)局。對(duì)于地中海貧血，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心回顧性研究表明，486例地中海貧血患者接受HSCT后的長(zhǎng)期OS率和無治療生存（TFS）率分別94.7%和93.3%；據(jù)2000-2016年國(guó)際骨髓移植研究中心（CIBMTR）的統(tǒng)計(jì)，地中海貧血患者早期接受HSCT的療效，5年無事件生存（EFS）率和OS率分別為86%和90%。張曉輝教授表示，國(guó)內(nèi)和國(guó)外的數(shù)據(jù)均表明HSCT是地中海貧血重要的手段；在未來，移植治療、基因治療和藥物治療的綜合療法有望攻克地中海貧血這一難題。

造血干細(xì)胞移植的技術(shù)優(yōu)化

既往血液系統(tǒng)腫瘤老年（＞60歲）患者由于移植相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)太高，很少接受Allo-HSCT。研究表明，1993-1997年間接受移植的急性髓系白血病（AML）患者的非復(fù)發(fā)死亡率大約為35%，2013-2017年間非復(fù)發(fā)死亡率逐年下降。張曉輝教授表示，隨著移植技術(shù)的進(jìn)步，移植相關(guān)死亡率下降；多項(xiàng)研究表明，老年患者能夠獲益于Allo-HSCT，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存；此外，微小殘留疾?。∕RD）陰性的老年患者的移植治療效果好于MRD陽性的老年患者。

相較于國(guó)外，國(guó)內(nèi)接受自體造血干細(xì)胞移植（Auto-HSCT）的患者較少，Auto-HSCT在國(guó)內(nèi)的發(fā)展空間很大。目前國(guó)內(nèi)的Auto-HSCT技術(shù)得到了優(yōu)化，其中移植前患者M(jìn)RD檢測(cè)、供者M(jìn)RD檢測(cè)和移植后患者M(jìn)RD檢測(cè)提高了Auto-HSCT的療效。張曉輝教授表示，多項(xiàng)研究表明，在多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤患者中，Auto-HSCT能改善患者生存，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。

造血干細(xì)胞移植的供者選擇

對(duì)于供者選擇的探索，2015年BLOOD雜志的一項(xiàng)研究表明，在初診中高危AML患者中，HID組（n=231）和MSD組（n=210）的3年累積復(fù)發(fā)率（CIR）和無病生存（DFS）率分別為15% vs 15%與74% vs 78%，兩組無差異。張曉輝教授表示，HID-HSCT在Allo-HSCT中的地位越來重要，HID-HSCT已占所有Allo-HSCT病例的60%以上，且有研究表明，高危白血病患者接受HID-HSCT后的療效優(yōu)于MSD-HSCT。

造血干細(xì)胞移植與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用

對(duì)于嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法，發(fā)表于American Journal of Hematology和Annals of Hematology雜志的兩項(xiàng)研究表明CAR-T橋接Allo-HSCT能改善復(fù)發(fā)難治性急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者的預(yù)后。此外，多項(xiàng)研究表明，CAR-T療法能夠改善接受HSCT患者的長(zhǎng)期生存。CAR-T療法和HSCT如何形成有效的綜合體系呢？張曉輝教授表示，移植前CAR-T療法用來提高患者M(jìn)RD陰性率，移植中CAR-T療法作為預(yù)處理方案降低移植后復(fù)發(fā)的幾率，移植后CAR-T療法可維持患者M(jìn)RD陰性狀態(tài)，降低移植物抗宿主病（GVHD）的發(fā)生率。

對(duì)于分子靶向藥物，既往研究已表明維奈克拉+阿扎胞苷序貫Allo-HSCT能改善AML老年患者的遠(yuǎn)期生存，且已應(yīng)用于臨床；此外還有研究表明，移植后FLT3-ITD抑制劑維持治療能降低AML患者的移植后復(fù)發(fā)率。張曉輝教授講解道，目前上市的靶向藥物眾多，大部分靶向藥物與移植聯(lián)合的療效仍在探索中，希望這些試驗(yàn)?zāi)軌蚪o血液腫瘤患者帶來更多更好的聯(lián)合方案。

小結(jié)

張曉輝教授總結(jié)道，隨著移植技術(shù)的進(jìn)步，移植的適應(yīng)癥在不斷拓展，而且移植供者的選擇不再局限于全相合供者，半相合移植在Allo-HSCT中的地位越來越重要。隨著新藥的研發(fā)，靶向治療、免疫治療與造血干細(xì)胞移植的聯(lián)合有望進(jìn)一步改善血液系統(tǒng)疾病患者的長(zhǎng)期生存。