2023 CASH丨金潔教授：靶向治療時(shí)代下成人急性髓系白血病的治療格局

AML年輕患者一線方案的優(yōu)化

7+3方案是AML年輕患者的誘導(dǎo)方案，在靶向治療時(shí)代下，年輕患者的一線方案有哪些優(yōu)化呢？金潔教授表示，對(duì)于無化療方案的探索，2022年美國血液學(xué)年會(huì)（ASH）上，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院公布了一項(xiàng)維奈克拉聯(lián)合地西他濱（VEN+DEC）一線治療ELN高危年輕成人AML的療效數(shù)據(jù)（NCT04752527）。該研究納入了45例患者，其中伴FLT3突變的患者加用索拉非尼治療。結(jié)果， VEN+DEC組第1療程后的復(fù)合緩解（CRc）率為79%，第2療程后CRc率為93%；與歷史對(duì)照IA方案（去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷）組相比，一療程的緩解率和二療程的緩解率均有差異。與原始細(xì)胞（primitive）表型AML相比，單核細(xì)胞表型（monocyte）AML患者的緩解率相對(duì)較低；VEN+DEC組的2周期治療后MRD陰性率可達(dá)74%；且與IA組相比，VEN+DEC組感染發(fā)生率更低。對(duì)于亞組分析，單一RUNX1突變AML患者對(duì)VEN+DEC方案更敏感，而單核表型和U2AF1突變則不敏感，伴MLL重排患者的緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）更差。中位隨訪11.3個(gè)月，1年總生存（OS）率為91%，中位OS、DOR和無事件生存期（EFS）均未達(dá)到。

對(duì)于靶向聯(lián)合化療的探索，2022年ASH大會(huì)公布了MD安德森癌癥中心的一項(xiàng)II期單中心單臂試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)探索了維奈克拉聯(lián)合CLIA（克拉屈濱+去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷）在初治AML及高危MDS患者中的療效。該研究表明，維奈克拉聯(lián)合CLIA方案的CRc率可達(dá)到96%，其中完全緩解（CR）率為85%，MRD陰性率達(dá)到90%；中位EFS和OS均未達(dá)到，2年OS、EFS和DOR率分別為71%、68%和72%。此外，MD安德森癌癥中心的另一項(xiàng)I/II期多中心臨床試驗(yàn)（NCT03455504）探索了維奈克拉聯(lián)合FLAI（氟達(dá)拉濱+去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷）在中高危AML中的療效。該研究結(jié)果CRc率為86.7%，MRD陰性率74%。金潔教授總結(jié)道，在中高危AML患者中，與傳統(tǒng)化療相比，靶向聯(lián)合化療方案的緩解率較高且耐受性良好；金潔教授團(tuán)隊(duì)也開展了II期臨床試驗(yàn)探索DAV方案（柔紅霉素+阿糖胞苷+維奈克拉）在初治AML患者中的療效，該試驗(yàn)共納入了33例初治AML患者，其中19例（58%）為低危。DAV方案1療程完全緩解率（CR）達(dá)到91%，MRD陰性率達(dá)到97%；安全性良好且骨髓抑制恢復(fù)快。在此基礎(chǔ)上，金潔教授團(tuán)隊(duì)又開展了DAV方案對(duì)比DA方案用于初治AML患者的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明DAV方案無論式CR率、OS和EFS均明顯優(yōu)于DA方案。

既往研究表明，與DA方案相比，HAA方案（高三尖杉酯堿+阿克拉霉素+阿糖胞苷）能改善年輕初治AML患者的完全緩解率和遠(yuǎn)期生存，已被寫入中國成人AML診療指南；多項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明，維奈克拉與高三尖杉酯堿有協(xié)同抗白血病效應(yīng)，而且400mg維奈克拉在中國人群中的血藥濃度高于歐美人群?；谏鲜鲅芯康慕Y(jié)果，金潔教授團(tuán)隊(duì)開展了II期臨床試驗(yàn)探索了VHAA（維奈克拉[300mg]+高三尖杉酯堿+阿克拉霉素+阿糖胞苷）方案用于初治AML患者的療效，初步數(shù)據(jù)結(jié)果很好。

金潔教授總結(jié)道，與單純化療相比，化療聯(lián)合靶向藥物的方案能夠改善中高危年輕AML患者的緩解率和生存率，且耐受性良好。

適合化療的AML老年患者治療方案的優(yōu)化

對(duì)于維奈克拉聯(lián)合化療的探索，2022年ASH大會(huì)更新了CAVEAT研究數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)探索了維奈克拉聯(lián)合“5+2”（去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷）方案在初治適合化療（fit）老年患者中的療效。在總?cè)巳海╪=69）中，維奈克拉聯(lián)合“5+2”方案的ORR為73%，其中CR率為45%，中位OS為15.4個(gè)月；在原發(fā)AML人群（n=39）中，該方案ORR為90%，其中CR率為64%，中位OS為31.3個(gè)月。金潔教授團(tuán)隊(duì)也回顧性分析了VEN聯(lián)合“5+2” （柔紅霉素+阿糖胞苷）方案在中國老年fit AML患者中的療效。該回顧性分析共納入了13例患者，1周期后的復(fù)合緩解率（CRc）達(dá)到92.3%，MRD陰性的CR率為76.9%，中位OS未達(dá)到，1年OS率。對(duì)于維奈克拉與化療方案交替使用的探索，2022年發(fā)表于JCO雜志的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)探索了CLAD（克拉屈濱）+低劑量阿糖胞苷（LDAC）與VEN+阿扎胞苷（AZA）交替使用在老年初治AML中的療效，該方案CRc率達(dá)到93%，MRD陰性率達(dá)到84%。金潔教授總結(jié)道，在fit老年AML患者中，無論是靶向聯(lián)合化療，還是靶向與化療交替使用均表現(xiàn)出很好的療效。

不適合強(qiáng)化療AML患者治療方案的優(yōu)化

目前，VEN+AZA是老年不適合化療（unfit）AML患者的一線誘導(dǎo)方案，2022年ASH大會(huì)更新了Viale-A長期隨訪結(jié)果，VEN+AZA組和安慰劑+AZA組的中位OS分別為14.7 vs 9.6個(gè)月，具有差異；在VEN+AZA組中，MRD<10-3且達(dá)到CRc患者的中位OS為34.2個(gè)月。對(duì)于伴IDH1突變的老年AML患者，AGILE研究表明，與安慰劑組相比，艾伏尼布聯(lián)合AZA能夠改善此類患者的OS，并已進(jìn)入AML的一線治療中。在真實(shí)世界中，靶向藥物在老年unfit AML中有怎樣的療效呢？一項(xiàng)回顧性研究探索了去甲基化藥物+VEN+FLT3抑制劑三聯(lián)方案在87例伴FLT3突變老年unfit AML患者中的療效，兩藥組和三藥組CRc率分別為70%和93%，具有差異。金潔教授團(tuán)隊(duì)也探索了在真實(shí)世界中VEN+AZA方案在老年初治AML患者中的療效，初步數(shù)據(jù)表明VEN+AZA能改善老年unfit患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

小結(jié)

金潔教授總結(jié)道，靶向治療時(shí)代下，化療方案仍需不斷優(yōu)化以更精地治療AML患者。此外，AML是高度異質(zhì)性疾病，如何選擇佳的靶向治療藥物以及佳的聯(lián)合方案是臨床工作者需要考量的。