2023 CASH｜黃慧強(qiáng)教授：NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療現(xiàn)狀

化療方案的探索

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）淋巴瘤指南和中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）淋巴瘤指南均提示，化療在NK/T細(xì)胞淋巴瘤中仍有重要地位；NK/T細(xì)胞淋巴瘤首方案包括SMILE方案（地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、左旋天冬酰胺酶和依托泊苷）、P-Gemox方案（培門冬酶、吉西他濱、奧沙利鉑）、DDGP方案（順鉑、地塞米松、吉西他濱、培門冬酶）和AspaMetDex方案（左旋門冬酰胺酶+甲氨蝶呤+地塞米松）。黃慧強(qiáng)教授講解道，在晚期NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者中，大劑量甲氨蝶呤未能滿足淋巴瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的預(yù)防和治療；既往研究表明，DDGP方案略優(yōu)于SMILE方案的療效，P-Gemox方案與AspaMetDex方案的療效相當(dāng)，但P-Gemox方案的安全性更好，患者可在門診完成治療；目前化療在NK/T細(xì)胞淋巴瘤中的療效探索已達(dá)“頂點”，晚期患者遠(yuǎn)期生存率50%-60%，因此需要更新更好的治療方案改善生存。

靶向藥物的探索

PD-1單抗聯(lián)合表觀遺傳學(xué)藥物

基礎(chǔ)研究表明，表觀遺傳學(xué)藥物能夠靶向腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的基因組，與免疫藥物和細(xì)胞毒性藥物存在協(xié)同效應(yīng)；組蛋白去乙?；敢种苿?/span>西達(dá)本胺與PD-1單抗能協(xié)同增強(qiáng)NK/T細(xì)胞淋巴瘤中T細(xì)胞趨化因子的表達(dá)，增強(qiáng)γ干擾素的應(yīng)答?；诨A(chǔ)研究的支持，黃慧強(qiáng)教授團(tuán)隊于2020年ASH大會上首公布了西達(dá)本胺聯(lián)合信迪利單抗用于復(fù)發(fā)難治性NK/T細(xì)胞淋巴瘤的療效結(jié)果（SCENT-1試驗），37例患者的總緩解率（ORR）達(dá)到60%，其中完全緩解（CR）率為49%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別為16和28.5個月。黃慧強(qiáng)教授表示，該研究中CR和部分緩解（PR）患者的OS已超過3年；此外PDL1陽性聯(lián)合分?jǐn)?shù)（CPS）≥30的患者更能獲益于西達(dá)本胺聯(lián)合信迪利單抗，＜30的部分患者也能獲益于該方案；總體而言，西達(dá)本胺聯(lián)合信迪利單抗在復(fù)發(fā)難治性NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者中取得了前所未有的臨床協(xié)同療效結(jié)果，優(yōu)于單純化療方案療效。

西達(dá)本胺聯(lián)合信迪利單抗在初治患者中的療效如何呢？黃慧強(qiáng)教授團(tuán)隊于2021年ASH大會首公布了西達(dá)本胺聯(lián)合信迪利單抗序貫P-Gemox方案在初治NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者中的療效數(shù)據(jù)（SCENT-1試驗），結(jié)果表明NK/T細(xì)胞淋巴瘤早期（I-II期）患者（n=20）和晚期（III-IV）患者（n=7）接受西達(dá)本胺聯(lián)合信迪利單抗序貫P-Gemox方案后的ORR，其中CR率分為90%和87.5%。黃慧強(qiáng)教授表示，無論是早期還是晚期，西達(dá)本胺聯(lián)合信迪利單抗在初治NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者中均取得了療效，初步生存分析表明，西達(dá)本胺聯(lián)合信迪利單抗序貫P-Gemox的OS和PFS優(yōu)于歷史對照P-Gemox組。

去甲基化藥物（HMA）是另一類常見的表觀遺傳學(xué)藥物。黃慧強(qiáng)教授團(tuán)隊于2022年ASH大會上首公布了PD-1單抗聯(lián)合HMA用于PD-1+西達(dá)本胺治療后復(fù)發(fā)難治性NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的療效數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，27例患者的ORR為59.1%，其中CR率為45.5%。黃慧強(qiáng)教授表示，去甲基化藥物地西他濱和阿扎胞苷在復(fù)發(fā)難治性NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者中的療效相當(dāng)；總體而言，PD-1單抗聯(lián)合HMA是復(fù)發(fā)難治性NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者可以考慮新的治療選擇，目前正在探索PD-1與雙表觀調(diào)節(jié)方案治療NKT淋巴瘤的治療療效和安全性。

PD-1單抗聯(lián)合化療

接受單純化療的NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者遠(yuǎn)期生存率為50%-60%，那么PD-1單抗聯(lián)合化療在此類患者中的療效如何呢？2022年ASH大會公布了中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院信迪利單抗聯(lián)合P-Gemox方案治療初治進(jìn)展期的結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的II期臨床試驗結(jié)果（NCT04127227），數(shù)據(jù)表明，24例病情可評估患者的ORR為100%，CR率為87.5%，中位隨訪16.7個月，中位OS和PFS均未達(dá)到，安全性可控。黃慧強(qiáng)教授表示，與單純化療相比，PD-1單抗聯(lián)合P-Gemox方案在NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者中療效；此外有研究表明，PD-1單抗聯(lián)合化療在NK/T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征（NKTCL-HLH）中的療效優(yōu)于單純化療，強(qiáng)調(diào)必須HLH控制后，才能試用上述含PD-1單抗的免疫靶向治療方案。

異基因造血干細(xì)胞移植的探索

對于異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）在結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者中的探索，2022年ASH大會公布了一項接受Allo-HSCT的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的生存分析數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，在納入的137例患者中，大部分在移植前接受了門冬酰胺酶方案的治療，移植后1年和3年P(guān)FS率分別為55.5%和48.6%，1年和3年OS率分別為66.6%和55.6%，1年和3年累積非復(fù)發(fā)死亡率（NRM）分別為15.3%和17.8%。黃慧強(qiáng)教授表示，該回歸性分析表明，接受門冬酰胺酶方案達(dá)到CR的NK/T細(xì)胞淋巴瘤年輕患者應(yīng)考慮接受Allo-HSCT以改善遠(yuǎn)期生存；此外其他研究表明，移植前曾用過PD-1單抗治療的患者，不會明顯增加后續(xù)Allo-HSCT移植物抗宿主病發(fā)生率。

小結(jié)

黃慧強(qiáng)教授總結(jié)道，在初治NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者中，化療的地位不可取代，免疫藥物聯(lián)合化療的療效優(yōu)于單純化療；在復(fù)發(fā)難治性NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者中，免疫聯(lián)合表觀遺傳學(xué)藥物改善了此類患者的生存；對于年輕NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，其在治療緩解后應(yīng)考慮造血干細(xì)胞移植，包括異基因造血干細(xì)胞移植。