VAD方案聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤療效觀察

　作者：鐘亞平,黃晶,張艷麗,劉農(nóng)軍　　作者單位：駐馬店市中心醫(yī)院血液科，河南 駐馬店

　　【摘要】 目的 觀察VAD方案聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的效果和不良反應(yīng)。方法 對(duì)20例MM患者應(yīng)用VAD方案(長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松)聯(lián)合沙利度胺進(jìn)行治療，并觀察療效。結(jié)果 在20例MM病例中部分緩解15例(75.0%)，進(jìn)步3例(15.0%)，無效2例(10.0%)，總有效率90.0%。主要不良反應(yīng)有嗜睡、便秘、頭暈和感染等。結(jié)論 VAD方案聯(lián)合沙利度胺治療MM有明顯療效，且副作用小。

　　【關(guān)鍵詞】 VAD方案;沙利度胺;多發(fā)性骨髓瘤

　　多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是惡性漿細(xì)胞病中常見的一種類型，約占全部惡性腫瘤的1%，約占造血系統(tǒng)惡性腫瘤的10%[12]。VAD(長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松)方案是治療MM的常用方案，國(guó)內(nèi)外報(bào)道采用VAD方案治療MM取得了較好療效[1，3]，但部分患者存在原發(fā)耐藥或緩解后復(fù)發(fā)。沙利度胺是一種血管生成抑制劑，也是一種免疫調(diào)節(jié)劑，近年來發(fā)現(xiàn)它對(duì)MM等多種腫瘤具有抗瘤活性，并且對(duì)難治者、復(fù)發(fā)者也有效[4]。駐馬店市中心醫(yī)院2003年1月至2007年12月采用VAD方案聯(lián)合沙利度胺治療MM患者20例，效果滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

　　1 資料與方法

　　1.1 一般資料 20例均為駐馬店市中心醫(yī)院住院患者，均經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、X線攝片、免疫球蛋白檢測(cè)確診，符合張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，其中男12例，女8例，年齡48～75歲，中位年齡57歲。病情分期[5]：Ⅰ期2例(10%)，Ⅱ期11例(55%)，Ⅲ期7例(35%)。免疫學(xué)分型[5]：IgG型12例(60%)，IgA型3例(15%)，IgM型2例(10%)，輕鏈型3例(15%)。

　　1.2 治療方法 VAD方案[3]：選用長(zhǎng)春新堿(vincristine，VCR)0.4 mg•d-1，持續(xù)靜脈滴注8 h，第1天至第4天;阿霉素(adriamycin，ADM)10 mg•d-1持續(xù)靜脈滴注12 h，第1天至第4天;地塞米松(dexamethasone，DEX)20 mg•d-1口服，第1天至第4天，第9天至第12天，第17天至第20天，每28 d為1個(gè)療程。若外周血粒細(xì)胞數(shù)<3.0×109•L-1或有感染則推遲。每個(gè)患者治療開始即每晚口服沙利度胺200 mg。對(duì)嚴(yán)重貧血、感染、高凝狀態(tài)者分別予以輸血、抗生素、抗凝治療。

　　1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)分部分緩解、進(jìn)步和無效[5]。直接指標(biāo)：血清或尿中M蛋白比治療前減少>50%;間接指標(biāo)：(1)骨髓中漿細(xì)胞減少>80%或降至<5%;(2)血紅蛋白上升30 g•L-1或紅細(xì)胞壓積上升0.05(不輸血情況下)持續(xù)1個(gè)月以上;(3)高血鈣(>2.88 mmol•L-1)降至正常;(4)血尿素氮降至正常;(5)日常生活自理狀況改善2級(jí)以上。部分緩解：符合直接指標(biāo)并且符合2項(xiàng)以上間接指標(biāo)。進(jìn)步：直接指標(biāo)達(dá)到要求或至少有2項(xiàng)間接指標(biāo)達(dá)到要求。無效：異常值均未達(dá)到進(jìn)步要求，或只有1項(xiàng)間接指標(biāo)達(dá)到要求。

　　2 結(jié)果

　　2.1 療效 20例中，部分緩解15例(75.0%)，3例(15.0%)進(jìn)步，2例(10.0%)無效，總有效率90%。9例以骨痛癥狀首診者，骨骼疼痛均有緩解;2例腎功能不全者治療后腎功能均得明顯改善，1例經(jīng)2療程后腎功能恢復(fù)正常;1例胸腔積液合并胸壁軟組織腫塊者，經(jīng)連續(xù)2療程后胸腔積液及胸部腫塊均消失。

　　2.2 不良反應(yīng) 20例患者均有不同程度的骨髓抑制，粒細(xì)胞減少。3例原有高血壓病需調(diào)整降壓藥，2例分別于第2、3療程出現(xiàn)糖耐量異常。便秘7例，頭昏、嗜睡6例。顏面浮腫、皮膚干燥瘙癢和周圍神經(jīng)病變8例。2例消化道出血，1例竇性心動(dòng)過緩(每分鐘45次)沙利度胺減量后緩解，1例有糖尿病史者發(fā)生院內(nèi)感染，血培養(yǎng)為魯氏不動(dòng)桿菌，上述反應(yīng)給予相應(yīng)治療措施后均能緩解。

　　3 討論

　　近年來MM治療取得了較大的進(jìn)展，VAD方案作為MM治療的一線方案在臨床上已廣泛應(yīng)用。但部分患者存在原發(fā)耐藥或緩解后復(fù)發(fā)。Cavo等[6]報(bào)道應(yīng)用VAD方案治療100例MM初治患者，部分緩解52%。為了提高療效，臨床醫(yī)生積極探索聯(lián)合治療方案。研究發(fā)現(xiàn)，MM有骨髓血管增生現(xiàn)象，表現(xiàn)在骨髓微血管密度增加，血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平增高，并與疾病的發(fā)生和預(yù)后有關(guān)，抗新生血管治療已成為惡性血液病的新的治療策略[7]。沙利度胺具有調(diào)節(jié)免疫，抑制新生血管生成及對(duì)骨髓瘤細(xì)胞直接的殺傷作用[8]，用沙利度胺來治療MM是血液病治療上的一個(gè)突破。Singhal等[4]首先報(bào)道沙利度胺單藥治療MM患者84例，經(jīng)2個(gè)月的治療，總有效率為36%。黃金文等[9]應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合MP方案治療12例MM患者，總有效率為75%。

　　本組資料顯示，采用沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療MM，部分緩解75%(15/20)，明顯高于Cavo等[7]報(bào)道單用VAD方案和Singhal等[4]報(bào)道單用沙利度胺治療MM的緩解率。由于治療骨髓瘤的機(jī)制不同，體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)地塞米松可將沙利度胺的抗細(xì)胞增殖效應(yīng)提高35%，表明沙利度胺和地塞米松聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用[10]，其主要機(jī)制包括：(1)抗血管生成作用：血管新生與腫瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)增和轉(zhuǎn)移直接相關(guān)，沙利度胺可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的血管新生;(2)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)，抑制腫瘤壞死因子α的生成，減少白細(xì)胞介素6的產(chǎn)生，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)[11];(3)調(diào)節(jié)免疫活性細(xì)胞，沙利度胺可通過調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞和淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞的數(shù)量和功能來殺傷骨髓瘤細(xì)胞[12];(4)抑制整合素的表達(dá)，整合素是由白細(xì)胞合成分泌的一種跨膜蛋白，細(xì)胞的惡變及腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與整合素的作用和表達(dá)密切相關(guān);(5)引起細(xì)胞凋亡，可能通過抑制白細(xì)胞介素6促使MM細(xì)胞凋亡[13]。

　　沙利度胺的主要不良反應(yīng)是嗜睡、孤獨(dú)感、便秘和周圍神經(jīng)炎，無骨髓毒性作用。本組不良反應(yīng)主要有便秘、頭昏、嗜睡、顏面浮腫、皮膚干燥瘙癢和周圍神經(jīng)病變等，給予相應(yīng)對(duì)癥治療均緩解，基本不影響治療，結(jié)果顯示，VAD方案聯(lián)合沙利度胺具有很好的治療MM作用，值得臨床進(jìn)一步研究和推廣。

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