作者:鐘亞平,黃晶,張艷麗,劉農(nóng)軍 作者單位:駐馬店市中心醫(yī)院血液科,河南 駐馬店
【摘要】 目的 觀察VAD方案聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的效果和不良反應。方法 對20例MM患者應用VAD方案(長春新堿、阿霉素、地塞米松)聯(lián)合沙利度胺進行治療,并觀察療效。結果 在20例MM病例中部分緩解15例(75.0%),進步3例(15.0%),無效2例(10.0%),總有效率90.0%。主要不良反應有嗜睡、便秘、頭暈和感染等。結論 VAD方案聯(lián)合沙利度胺治療MM有明顯療效,且副作用小。
【關鍵詞】 VAD方案;沙利度胺;多發(fā)性骨髓瘤
多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是惡性漿細胞病中常見的一種類型,約占全部惡性腫瘤的1%,約占造血系統(tǒng)惡性腫瘤的10%[12]。VAD(長春新堿、阿霉素、地塞米松)方案是治療MM的常用方案,國內(nèi)外報道采用VAD方案治療MM取得了較好療效[1,3],但部分患者存在原發(fā)耐藥或緩解后復發(fā)。沙利度胺是一種血管生成抑制劑,也是一種免疫調(diào)節(jié)劑,近年來發(fā)現(xiàn)它對MM等多種腫瘤具有抗瘤活性,并且對難治者、復發(fā)者也有效[4]。駐馬店市中心醫(yī)院2003年1月至2007年12月采用VAD方案聯(lián)合沙利度胺治療MM患者20例,效果滿意,現(xiàn)報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 20例均為駐馬店市中心醫(yī)院住院患者,均經(jīng)骨髓細胞形態(tài)學、X線攝片、免疫球蛋白檢測確診,符合張之南主編的《血液病診斷及療效標準》中MM的診斷標準[5],其中男12例,女8例,年齡48~75歲,中位年齡57歲。病情分期[5]:Ⅰ期2例(10%),Ⅱ期11例(55%),Ⅲ期7例(35%)。免疫學分型[5]:IgG型12例(60%),IgA型3例(15%),IgM型2例(10%),輕鏈型3例(15%)。
1.2 治療方法 VAD方案[3]:選用長春新堿(vincristine,VCR)0.4 mg•d-1,持續(xù)靜脈滴注8 h,第1天至第4天;阿霉素(adriamycin,ADM)10 mg•d-1持續(xù)靜脈滴注12 h,第1天至第4天;地塞米松(dexamethasone,DEX)20 mg•d-1口服,第1天至第4天,第9天至第12天,第17天至第20天,每28 d為1個療程。若外周血粒細胞數(shù)<3.0×109•L-1或有感染則推遲。每個患者治療開始即每晚口服沙利度胺200 mg。對嚴重貧血、感染、高凝狀態(tài)者分別予以輸血、抗生素、抗凝治療。
1.3 療效評定標準 療效判定標準分部分緩解、進步和無效[5]。直接指標:血清或尿中M蛋白比治療前減少>50%;間接指標:(1)骨髓中漿細胞減少>80%或降至<5%;(2)血紅蛋白上升30 g•L-1或紅細胞壓積上升0.05(不輸血情況下)持續(xù)1個月以上;(3)高血鈣(>2.88 mmol•L-1)降至正常;(4)血尿素氮降至正常;(5)日常生活自理狀況改善2級以上。部分緩解:符合直接指標并且符合2項以上間接指標。進步:直接指標達到要求或至少有2項間接指標達到要求。無效:異常值均未達到進步要求,或只有1項間接指標達到要求。
2 結果
2.1 療效 20例中,部分緩解15例(75.0%),3例(15.0%)進步,2例(10.0%)無效,總有效率90%。9例以骨痛癥狀首診者,骨骼疼痛均有緩解;2例腎功能不全者治療后腎功能均得明顯改善,1例經(jīng)2療程后腎功能恢復正常;1例胸腔積液合并胸壁軟組織腫塊者,經(jīng)連續(xù)2療程后胸腔積液及胸部腫塊均消失。
2.2 不良反應 20例患者均有不同程度的骨髓抑制,粒細胞減少。3例原有高血壓病需調(diào)整降壓藥,2例分別于第2、3療程出現(xiàn)糖耐量異常。便秘7例,頭昏、嗜睡6例。顏面浮腫、皮膚干燥瘙癢和周圍神經(jīng)病變8例。2例消化道出血,1例竇性心動過緩(每分鐘45次)沙利度胺減量后緩解,1例有糖尿病史者發(fā)生院內(nèi)感染,血培養(yǎng)為魯氏不動桿菌,上述反應給予相應治療措施后均能緩解。
3 討論
近年來MM治療取得了較大的進展,VAD方案作為MM治療的一線方案在臨床上已廣泛應用。但部分患者存在原發(fā)耐藥或緩解后復發(fā)。Cavo等[6]報道應用VAD方案治療100例MM初治患者,部分緩解52%。為了提高療效,臨床醫(yī)生積極探索聯(lián)合治療方案。研究發(fā)現(xiàn),MM有骨髓血管增生現(xiàn)象,表現(xiàn)在骨髓微血管密度增加,血清血管內(nèi)皮生長因子水平增高,并與疾病的發(fā)生和預后有關,抗新生血管治療已成為惡性血液病的新的治療策略[7]。沙利度胺具有調(diào)節(jié)免疫,抑制新生血管生成及對骨髓瘤細胞直接的殺傷作用[8],用沙利度胺來治療MM是血液病治療上的一個突破。Singhal等[4]首先報道沙利度胺單藥治療MM患者84例,經(jīng)2個月的治療,總有效率為36%。黃金文等[9]應用沙利度胺聯(lián)合MP方案治療12例MM患者,總有效率為75%。
本組資料顯示,采用沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療MM,部分緩解75%(15/20),明顯高于Cavo等[7]報道單用VAD方案和Singhal等[4]報道單用沙利度胺治療MM的緩解率。由于治療骨髓瘤的機制不同,體外實驗中發(fā)現(xiàn)地塞米松可將沙利度胺的抗細胞增殖效應提高35%,表明沙利度胺和地塞米松聯(lián)合應用具有協(xié)同作用[10],其主要機制包括:(1)抗血管生成作用:血管新生與腫瘤的生長、擴增和轉(zhuǎn)移直接相關,沙利度胺可抑制血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子介導的血管新生;(2)調(diào)節(jié)細胞因子表達,抑制腫瘤壞死因子α的生成,減少白細胞介素6的產(chǎn)生,從而抑制腫瘤生長[11];(3)調(diào)節(jié)免疫活性細胞,沙利度胺可通過調(diào)節(jié)自然殺傷細胞和淋巴因子激活的殺傷細胞的數(shù)量和功能來殺傷骨髓瘤細胞[12];(4)抑制整合素的表達,整合素是由白細胞合成分泌的一種跨膜蛋白,細胞的惡變及腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移與整合素的作用和表達密切相關;(5)引起細胞凋亡,可能通過抑制白細胞介素6促使MM細胞凋亡[13]。
沙利度胺的主要不良反應是嗜睡、孤獨感、便秘和周圍神經(jīng)炎,無骨髓毒性作用。本組不良反應主要有便秘、頭昏、嗜睡、顏面浮腫、皮膚干燥瘙癢和周圍神經(jīng)病變等,給予相應對癥治療均緩解,基本不影響治療,結果顯示,VAD方案聯(lián)合沙利度胺具有很好的治療MM作用,值得臨床進一步研究和推廣。
【參考文獻】
[1] 徐 嵐.VAD方案治療初發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤臨床療效觀察[J].中國癌癥雜志,2005,15(1):7071.
[2] 詹其林,丁美琪,潘 民,等.多發(fā)性骨髓瘤51例臨床分析[J].中國臨床保健雜志,2006,9(4):384385.
[3] Kneller A,Raanani P,Hardan I,et al.Therapy with thalidomide in refractory multiple myeloma patients:the revival of an old drug[J].Br J Haematol,2000,108(2):391393.
[4] Singhal S,Mehta J,Desikan R,et al.Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma[J].N Engl J Med,1999,341(12):15651571.
[5] 張之南,沈 悌.血液病診斷及療效標準[M].2版.北京:科學出版社,1998:373380.
[6] Cavo M,Zamagni E,Tosi P,et al.Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristinedoxorubicin dexamethasone(VAD)as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma[J].Blood,2005,106(1):3539.
[7] Laroche M,Brousset P,Ludot I,et al.Increased vascularization in myeloma[J].Eur J Haematol,2001,66(2):8993.
[8] 蔣復高,吳天勤.反應停治療惡性血液病的研究進展[J].中國實用內(nèi)科雜志,2003,23(3):177179.
[9] 黃金文,張 瑾,杜華平,等.肽胺哌啶酮聯(lián)合MP化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效觀察[J].實用腫瘤雜志,2003,18(2):121123.
[10] Hideshima T,Chauhan D,Shima Y,et al.Thalidomide and its analogs overcome drug resistance of human multiple myeloma cells to coventional therapy[J].Blood,2000,96(9):29432950.
[11] 賀立山.沙利度胺綜合治療骨髓增生異常綜合征24例[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報,2005,22(1):4345.
[12] 薛海燕,曹蘭芳.免疫抑制藥物治療風濕病不良反應研究進展[J].實用兒科臨床雜志,2006,21(9):559560,563.
[13] Raje N,Anderson KC.Thalidomide and immunomodulatory as cancer therapy[J].Curr Opin Oncol,2002,14(6):635640.