可切除胃腸間質(zhì)瘤的術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及其評(píng)價(jià)

　　對(duì)于原發(fā)局限性GIST，外科手術(shù)是可以治愈的手段。但即使是完整切除，術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍然持續(xù)存在。所以，對(duì)術(shù)后GIST患者進(jìn)行復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估十分關(guān)鍵，可提示預(yù)后和指導(dǎo)術(shù)后是否需用分子靶向藥物伊馬替尼進(jìn)行輔助治療但在實(shí)際工作中，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)局限性GIST的惡性危險(xiǎn)程度尚有一定困難，文獻(xiàn)報(bào)道意見不一。 　　

　　以往，對(duì)GIST復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的研究重點(diǎn)放在區(qū)分良、惡性GIST的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)上。雖然在組織學(xué)上通常能區(qū)分出高度和低度轉(zhuǎn)移潛能的GIST，但并不可靠。組織學(xué)定位良性的GIST也可以出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而組織學(xué)定位惡性的GIST并非都會(huì)致命因此.近年來研究的趨勢(shì)已轉(zhuǎn)向復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。即獨(dú)立分析一系列腫瘤特征，并將它們與或好、或差的預(yù)后聯(lián)系起來。不同特征組合可以區(qū)分高危組或低危組按Lewin’等21992年公布的標(biāo)準(zhǔn)，將GIST的良惡性分為3類:(1)惡性，組織學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移，或浸潤(rùn)到鄰近臟器;(2)潛在惡性，具備以下任一指標(biāo)者:胃部腫瘤大于或等于5.5cm、腸道腫瘤大于或等于4cm，核分裂像胃部腫瘤大于或等于5/50HPF、腸道腫瘤大于或等于1/50HPF，有腫瘤壞死，核異型性明顯，細(xì)胞豐富，上皮樣細(xì)胞呈巢狀或腺泡狀;(3)不具備上述指標(biāo)者為良性。由于Lewin等}z}的標(biāo)準(zhǔn)不能很好地反應(yīng)GIST的生物學(xué)特性和評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及指導(dǎo)術(shù)后是否需用分子靶向藥物輔助治療，故現(xiàn)已很少采用。 　　

　　一、F/NIH共識(shí)方案(Fletche:分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))
　　2002年，美國(guó)的Fletcher等3I2位病理學(xué)家對(duì)判斷GIST預(yù)后的指標(biāo)進(jìn)行了討論，會(huì)議結(jié)果根據(jù)與會(huì)者的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)提出了早的2002NIH共識(shí)方案，即F/NIH共識(shí)，為GIST的規(guī)范治療及預(yù)后判定奠定了基礎(chǔ)。該方案認(rèn)為，所有GIST均具有惡性潛能，不再需要區(qū)分良、惡性;主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是腫瘤大小和核分裂像，并以此為依據(jù)將GIST分為高、中度、低和極低4個(gè)危險(xiǎn)組，見表1-3。 　　

　　F/NIH共識(shí)方案的不足，一方面是表現(xiàn)在非惡性GIST的分布從極低危險(xiǎn)度至高危險(xiǎn)度這樣一個(gè)大范圍，而這些患者之間的5年無(wú)瘤生存率和總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;另一方面，極低危險(xiǎn)度、低危險(xiǎn)度和中危險(xiǎn)度之間的5年無(wú)瘤牛存率和d牛存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義而高危險(xiǎn)度組內(nèi)3個(gè)亞組間5年無(wú)瘤生存率和總生存率存在差異因此，F(xiàn)/NIH共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)存在分級(jí)不清以及級(jí)中有級(jí)的問題，在指導(dǎo)臨床治療上，可能存在過度治療以及治療不足的現(xiàn)象。 　　

　　二、AFIP分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(Miettinen分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))
　　2006年，Miettinen等a-研究發(fā)現(xiàn)，具有相似腫瘤大小和核分裂像，但生長(zhǎng)于不同部位的GIST其危險(xiǎn)程度之間相比，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在F/VIH共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)(Fletche:分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))的基礎(chǔ)上，，Miettinen等“又加人了腫瘤生長(zhǎng)部位這一預(yù)后參數(shù)，提出了GIST危險(xiǎn)度風(fēng)險(xiǎn)分層的又一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，即美國(guó)陸軍研究所(}FIP)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)與F/NIH共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)(Fletche:分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))大的不同在于對(duì)胃和小腸GIST的危險(xiǎn)程度采用了不同的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。見表20F/NIH分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)m和AFIP分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)都將局限性GIST的危險(xiǎn)程度分為4級(jí)，前者按照腫瘤大小和核分裂像兩個(gè)參數(shù)把GIST分成7組進(jìn)行評(píng)估;而后者在前者兩個(gè)參數(shù)的基礎(chǔ)上增加了病變部位這個(gè)參數(shù)，把GIST分成8組進(jìn)行評(píng)估，較F/NIH分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)更為精確，按不同部位對(duì)G工盯進(jìn)行危險(xiǎn)程度評(píng)估，對(duì)準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)其生物學(xué)行為更有價(jià)值F/NIH分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)缺乏具體的統(tǒng)計(jì)資料，明顯高估了胃GIST的生物學(xué)潛能，尤其是那些核分裂像少、體積大的腫瘤a-s。但}FIP分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)較為復(fù)雜，臨床實(shí)際操作應(yīng)用有一定困難，不如F/VIH分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)明易接受。 　　

　　三、判斷GIST預(yù)后的改良 　　

　　NIH標(biāo)準(zhǔn)隨著分子靶向藥物治療的開展，對(duì)GIST生物學(xué)行為評(píng)估的準(zhǔn)確性提出了更高要求，進(jìn)一步的深人研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)部位和腫瘤破裂(無(wú)論是腫瘤自發(fā)破裂或是術(shù)中發(fā)生的破裂)均是獨(dú)立的預(yù)后因子。2008年，NIH對(duì)原先的分級(jí)方案做了修訂，加人了腫瘤部位和腫瘤破裂兩項(xiàng)危險(xiǎn)度評(píng)估的指標(biāo)，并強(qiáng)調(diào)，只要出現(xiàn)腫瘤破裂即歸為高危組。見表30該方案比較簡(jiǎn)明，易于記憶和操作，依據(jù)2008改良NIH方案的GIST風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)與預(yù)后有良好的相關(guān)性，臨床實(shí)用性強(qiáng)。因此，我國(guó)GIST共識(shí)也以此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行GIST風(fēng)險(xiǎn)分類。 　　

　　四、GIST的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)
　　2009年，AJCC在腫瘤大小、核分裂像和腫瘤原發(fā)部位基礎(chǔ)上加人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其他部位轉(zhuǎn)移2個(gè)參數(shù)，提出GIST的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)9按照TNM分期，各期胃GIST的疾病進(jìn)展率分別為:IA期。}2%,IB期3%--4%,II期12%一15%,IQA期49%,IIIB期86%;各期小腸GIST的疾病進(jìn)展率分別為I期0--2%,II期23%,IIIA期49%--50%;IIIB期72%-89%'。與其他分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)相比，TNM分期標(biāo)準(zhǔn)大的不同之處在于，將出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或其他部位轉(zhuǎn)移作為判斷GIST預(yù)后的參數(shù)，只要出現(xiàn)就歸為W期。Rutkowski等’z]的研究表明，TNM分期標(biāo)準(zhǔn)與原發(fā)局限性GIST術(shù)后無(wú)瘤生存時(shí)間有較好的相關(guān)性，與患者總生存時(shí)間同樣具有意義。
　　

　　根據(jù)我們的研究，TNM分期對(duì)于判斷GIST無(wú)瘤生存及總生存時(shí)間均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.并且同一危階組中胃和非胃組、不同腫瘤大小、不同核分裂像之間無(wú)瘤生存率和總生存率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，間接說明TNM分期標(biāo)準(zhǔn)作為GIST判斷預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)較F/NIH分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)更為合理。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在GIST較為少見，到目前為止其臨床意義仍不清楚。TNM分期將其也作為一預(yù)后的參數(shù)的依據(jù)仍不明確。總之，由于對(duì)GIST的TNM分期臨床研究較少，仍需更深人地臨床研究以準(zhǔn)確地判斷其對(duì)GIST預(yù)后的臨床意義。 　　

　　五、數(shù)學(xué)模型評(píng)價(jià)GIST的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)概率 　　

　　雖然對(duì)原發(fā)局限性GIST完全切除后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估變量、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)等已確定，但無(wú)論是F/NIH分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，還是AFIP分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，或是2008改良NIH標(biāo)準(zhǔn)等風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別方法，對(duì)具體患者而言仍無(wú)法提供較為準(zhǔn)確的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)概率，難以滿足臨床需求。因此，有學(xué)者嘗試應(yīng)用數(shù)學(xué)模型精確計(jì)算來評(píng)估G工ST患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)概率，包括2009年JasonSGold風(fēng)l途列線圖、2011年Rossi列線圖、2012年Joensnn等高熱線圖等列線圖亦稱諾模圖，是一種古老的圖形界面的統(tǒng)計(jì)模型.以簡(jiǎn)捷、直觀、方便的特性深受歡迎，在臨床應(yīng)用中，醫(yī)生可將預(yù)后指標(biāo)狀況對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)相加并得出總分通過總分得出對(duì)應(yīng)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移概率_對(duì)實(shí)現(xiàn)個(gè)體化評(píng)估與治療以及準(zhǔn)確預(yù)測(cè)預(yù)后有著重要的意義2009年Gold等is一建立了個(gè)評(píng)估<}hT復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型。將普遍認(rèn)可的具有預(yù)后意義的3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子變量.即腫瘤大小、核分裂像和腫瘤部位的評(píng)分相加對(duì)應(yīng)得到2年和5年RFS。其預(yù)測(cè)RFS、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)概率的準(zhǔn)確性優(yōu)于F/NIH共識(shí)、AF1P標(biāo)準(zhǔn)和改良NIH標(biāo)準(zhǔn)二能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)個(gè)體患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)概率2011年，Rossi等[}e在對(duì)1980-2000年意大利3}個(gè)醫(yī)療單位526例c-kit陽(yáng)性的局限性GIST患者手術(shù)切除后10年總生存率的自然過程分析后，建立了GIST生存過程中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估列線圖模型(即Rossi模型)，Rossi模型綜合了患者的年齡、腫瘤大小和核分裂像信息，在該模型中核分裂像對(duì)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)貢獻(xiàn)大;模型的判別能力為C=0.72，優(yōu)于F/NIH分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(C=0.64)和AFIP分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(C=0.63)能很好地適用于不同的GIST患者人群，更準(zhǔn)確地反應(yīng)GIST患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)概率。但Rossi模型并未經(jīng)過驗(yàn)證，對(duì)不同人群中的預(yù)測(cè)效果仍需進(jìn)一步研究。 　　

　　2012年，Joensuu等ro〕在研究局限性GIST患者完全切除后是否需要接受輔助伊馬替尼治療的過程中，通過10項(xiàng)研究對(duì)2560例局限性GIST完全切除后未接受伊馬替尼輔助治療的患者，用F/NIH,AFIP和改良NIH個(gè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型對(duì)CIST腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，用比例風(fēng)險(xiǎn)非線性模型評(píng)估預(yù)后因素，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小和核分裂像與GIST術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)存在非線性關(guān)系，通過包括腫瘤大小、核分裂像、腫瘤部位和腫瘤是否破裂在內(nèi)的非線性模型開發(fā)出一種新的預(yù)測(cè)GIST患者預(yù)后的等高熱線圖。見圖1應(yīng)用預(yù)后等高線圖估計(jì)手術(shù)后的15年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為59.90Ic(95%C1;56.2-63.6)，在隨訪的前10年，幾乎無(wú)復(fù)發(fā)。主要不良預(yù)后因素有腫瘤偏大、核分裂像高、非胃原發(fā)部位、腫瘤出現(xiàn)破裂和男性性別。研究人員還通過受試者操作特征(ROC)曲線經(jīng)行靈敏度分析，發(fā)現(xiàn)3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分層模型評(píng)估GISTDE10年無(wú)復(fù)發(fā)生存率都是比較準(zhǔn)確的，NIH共識(shí)分類標(biāo)準(zhǔn)的AUC為0.79(9s%C1:0.76-0.81,P<o.o1)，改良后的NIH共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)為0.78(9507oC1.0.75-0.80,P<0.01)，AFIP標(biāo)準(zhǔn)為0.82(95%C1;0.80一0.85P<0.01)，改良后的NIH共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)還能識(shí)別出單個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)類別。由于腫瘤的大小和核分裂計(jì)數(shù)與(GIST復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間存在非線性關(guān)系，非線性模型能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)出復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，曲線下面積(AUC)為0.88(95%oCl;0.86-0.90)。與傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)分層方法相比，從非線性模型而來的預(yù)后等高線圖可提供準(zhǔn)確的預(yù)后估計(jì)。但作者認(rèn)為預(yù)后等高線圖對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估僅用百分比表示，未能明確具體風(fēng)險(xiǎn)層級(jí)及臨床治療指導(dǎo)意義，臨床應(yīng)用具有一定局限性17小結(jié)目前，對(duì)原發(fā)局限性GIST手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估的方案只有為數(shù)不多的幾個(gè)，尚缺乏長(zhǎng)期的、無(wú)選擇偏倚的大型研究驗(yàn)證?，F(xiàn)廣泛采用的風(fēng)險(xiǎn)分層方案對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值尚未知。這些方案均以腫瘤大小、核分裂像為基礎(chǔ).但確定的臨界值是否合適也未知。腫瘤破裂，不論是日發(fā)破裂還是在手術(shù)中破裂均與高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但腫瘤破裂是否是預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素尚存爭(zhēng)議。某些突變?nèi)?e-kit基因的密碼子557-558上的外顯子11缺失以及腫瘤生物學(xué)因素與腫瘤的不良結(jié)局有關(guān)，但并非是GIST復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。故尚未納人到目前的風(fēng)險(xiǎn)分層方案中。其與(GIST復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。 　　

　　參考文獻(xiàn) 　　

　　Joensuu H,Fletcher C,Dimitrijevic S. Management of malignant gastrointestinal stromal tumours[J].The Lancet Oncology,2002,(11):655-664.doi:10.1016/S1470-2045(02)00899-9.
　　Lewin KJ,Riddell RH,Weinstein WM. Gastrointestinal pathology and its clinical implications[M].New York:Igaku ·Shoin,1992.284-341.
　　Fletcher CD,Berman JJ,Corless C. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors:A consensus approach[J].Human Pathology,2002.459-465.
　　Miettinen M,Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors:review on morphology,molecular pathology,prognosis,and differential differential diagnosis[J].Archives of Pathology and Laboratory Medicine,2006.1466-1478.
　　梁玉梅,李向紅,呂有勇. 胃腸道間質(zhì)瘤156例臨床病理學(xué)特征與預(yù)后的分析[J].中華病理學(xué)雜志,2007,(4):233-238.doi:10.3760/j.issn:0529-5807.2007.04.005.
　　Dematteo RP,Gold JS,Saran L. Tumor mitotic rate,size,and location independently predict recurrence after resection of primary gastrointestinal stromal tumor (GIST)[J].Cancer,2008.608-615.
　　Takahashi T,Nakajima K,Nishitani A. An enhanced risk-group stratification system for more pratical prognostication of clinically malignant gastrointestinal stromal tumors[J].International Journal of Clinical Oncology,2007.369-374.
　　中國(guó)CSCO胃腸道間質(zhì)瘤專家委員會(huì). 中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(shí)(2011年版)[J].中華胃腸外科雜志,2012,(15):301-307.
　　Edge SB,Byrd DR,Compton CC. AJCC Staging Manual[M].New York:springer-verlag,2009.
　　Miettinen M,Sobin LH,Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors of tlle stomach:a clinicopathologic.immunohistochemical,and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up[J].American Journal of Surgical Pathology,2005.52-68.