左旋門冬酰胺酶治療兒童惡性腫瘤副作用的預(yù)防

【摘要】  目的 探討左旋門冬酰胺酶治療兒童惡性腫瘤副作用的預(yù)防。方法 對(duì)55例病兒于左旋門冬酰胺酶治療前檢查血常規(guī)、血凝常規(guī)、血淀粉酶、尿淀粉酶、血糖、尿糖、心電圖及肝腎功能，均正常后給予生理鹽水100 mL 加左旋門冬酰胺酶6 000～10 000 U/（m2·d）靜脈滴注，隔日1次，共6～10次，密切觀察及預(yù)防副作用。結(jié)果 128例次治療中出現(xiàn)過敏反應(yīng)4例次，胃腸道反應(yīng)11例次，低蛋白血癥20例次，血凝異常37例次，無1例急性胰腺炎和糖尿病發(fā)生。由于及時(shí)觀察及正確處理，無1例死亡。結(jié)論 積極早期采取干預(yù)措施，預(yù)防腫瘤化療副作用，才能保證化療順利進(jìn)行。

【關(guān)鍵詞】  左旋門冬酰胺酶；兒童；腫瘤；副作用；護(hù)理

　　PREVENTION OF ADVERSE REACTIONS CAUSED BY LASPARAGINASE IN CHILDREN WITH MALIGNANT TUMORS

　　DU QINXIA, SI HUI, HUANG JUAN

　　(Department of Pediatrics, The Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, China); ［ABSTRACT］ ob[x]jective To study the prevention of adverse reactions caused by Lasparaginase in children with malignant tumors. Methods Fiftyfive children with malignant tumors were involved in this study. Blood routine, clotting time, blood and urine glucose and amylase, ECG, renal and liver functions were detected with normal results before treatment. Lasparaginase of 6 000-10 000 U/(m2·day) in 100 mL NS, intravenous drip, every other day, for 6-10 doses. The side effects were closely observed. Results In 128 case/times treatments, the side effects showed as follows: allergic response (four patients), gastrointestinal reaction (11), hypoproteinemia (20) and abnormal hemagglutinin (37). No acute pancreatitis or diabetes was noted. No patients died of side effects because of effective nursing and intime management. Conclusion To ensure smooth chemotherapy, an early and active intervention should be taken to avoid any adverse reactions caused by Lasparaginase.

    ［KEY WORDS］ Lasparaginase; Child; Neoplasms; Adverse reactions; Nursing care

    左旋門冬酰胺酶是急性淋巴細(xì)胞白血病及非霍奇金淋巴瘤聯(lián)合化療的常用藥物之一，對(duì)腫瘤病兒的長(zhǎng)期緩解、防止復(fù)發(fā)是必不可少的藥物。它通過分解細(xì)胞內(nèi)、外門冬酰胺而實(shí)現(xiàn)其毒理作用[1]，但門冬酰胺的耗竭可能會(huì)使某些代謝旺盛的正常組織細(xì)胞受損，導(dǎo)致各種副作用的產(chǎn)生，特別是急性胰腺炎、糖尿病等嚴(yán)重副作用，一旦發(fā)生應(yīng)立即停用左旋門冬酰胺酶[2]。但其停用將會(huì)嚴(yán)重影響病兒長(zhǎng)期無病生存的遠(yuǎn)期效果。因此，用藥過程中應(yīng)加強(qiáng)觀察和干預(yù)，預(yù)防及減少副作用的發(fā)生，使化療順利進(jìn)行。2005年9月～2007年2月，我科應(yīng)用左旋門冬酰胺酶治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病及非霍奇金淋巴瘤55例，現(xiàn)報(bào)告如下。

　　1  資料與方法

　　1.1  一般資料

    55例病兒（共治療128例次）納入研究，其中急性淋巴細(xì)胞性白血病37例，非霍奇金淋巴瘤18例，男34例，女21例，年齡2～9歲，平均5.5歲。全部病例均為誘導(dǎo)緩解階段治療完全緩解后鞏固階段的病例。

　　1.2  方法

    在急性淋巴細(xì)胞性白血病及非霍奇金淋巴瘤化療過程中，應(yīng)用左旋門冬酰胺酶的階段包括誘導(dǎo)緩解早期強(qiáng)化及定期強(qiáng)化治療，均采用VDLDex方案（即長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶、地塞米松）治療，左旋門冬酰胺酶治療前病兒血常規(guī)、血凝常規(guī)、血淀粉酶、尿淀粉酶、血糖、尿糖、心電圖及肝腎功能需均正常，且無上呼吸道感染、口腔炎癥、皮膚黏膜破損、發(fā)熱、出血等。左旋門冬酰胺酶（日本協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)）用前先做皮膚過敏試驗(yàn)，陰性者方可使用。先用生理鹽水50 mL加地塞米松0.2～0.3 mg/（kg·d）靜脈滴注，再用生理鹽水100 mL加左旋門冬酰胺酶6 000～10 000 U/（m2·d）靜脈滴注，隔日1次，共6～10次[1]。使用精密避光輸液器、留置針和PICC導(dǎo)管進(jìn)行靜脈輸液，給予低脂低蛋白飲食，密切觀察全身情況，定期監(jiān)測(cè)重要臟器功能及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。于左旋門冬酰胺酶治療前及治療后5 d分別抽取靜脈血，應(yīng)用血凝分析儀分析測(cè)定活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）及纖維蛋白原（FIB），以APTT超過正常值10 s為延長(zhǎng)，PT超過正常值3 s為延長(zhǎng)，F(xiàn)IB低于正常值低限為降低。同時(shí)，觀察臨床有無出血傾向，有以下一項(xiàng)者為有出血傾向：皮膚有自發(fā)出血點(diǎn)或瘀斑；自發(fā)的牙齦或鼻腔出血；注射或抽血處出血不止；排除損傷外因素的血尿或便血。若治療過程中病兒出現(xiàn)副作用等，均給予相應(yīng)處理。

　　2  結(jié) 果

    在本組128例次治療中，發(fā)生過敏反應(yīng)4例次（3.13%），胃腸道反應(yīng)11例次（8.59%），低蛋白血癥20例次（15.63%），血凝異常37例次（28.91%）；無1例發(fā)生糖尿病和胰腺炎。用藥后病兒APTT延長(zhǎng)37例， PT 延長(zhǎng)26例， FIB 下降15例，有出血傾向11例。由于及時(shí)觀察及正確處理，本組無1例病兒死亡。

　　3  討論

　　3.1  預(yù)防過敏反應(yīng)

    左旋門冬酰胺酶是酶抑制劑，易引起過敏反應(yīng)，應(yīng)用前要做過敏試驗(yàn)。左旋門冬酰胺酶發(fā)生過敏反應(yīng)及嚴(yán)重程度與下列因素有關(guān)：①既往有過敏史；②重復(fù)使用較使用更易發(fā)生；③隨劑量的增大發(fā)生率增加；④單用左旋門冬酰胺酶發(fā)生率高，若與潑尼松等合用則降低；⑤劑型[3]。研究表明，半合成的、聚乙二醇左旋門冬酰胺酶這兩種劑型副作用及過敏反應(yīng)較少。 用注射用水溶解后，按照藥物說明書，配成（1～10）×106 U/L，本組使用的濃度為2×106 U/L。皮內(nèi)注射0.1 mL，觀察 30 min，確認(rèn)無異常方可使用，若皮膚有紅腫、斑塊則為過敏反應(yīng)。另外，在應(yīng)用左旋門冬酰胺酶前可先給予地塞米松0.2～0.3 mg/（kg·d ），分3次口服，在用左旋門冬酰胺酶之前30 min，將地塞米松改為一次性靜脈用藥，給予生理鹽水 50 mL加地塞米松0.2～0.3 mg/（kg·d）靜脈滴注約30 min。在使用門冬酰胺酶前用地塞米松可以預(yù)防及減輕其過敏反應(yīng)，同時(shí)減輕其對(duì)血管內(nèi)壁的刺激[4]。應(yīng)用本藥有時(shí)可出現(xiàn)休克、過敏性癥狀，故應(yīng)注意觀察。若皮試陽性，禁止用藥；若用藥過程中出現(xiàn)蕁麻疹、血管腫脹、寒戰(zhàn)、嘔吐、呼吸困難、意識(shí)不清、痙攣、血壓下降等癥狀時(shí)應(yīng)立即停藥并給予適當(dāng)處置，如吸氧，靜脈推注地塞米松、抗組胺制劑，嚴(yán)重者皮下注射腎上腺素等。本組4例出現(xiàn)過敏反應(yīng)，2例為第2次使用左旋門冬酰胺酶，2 例為第3次使用左旋門冬酰胺酶；3例用后10 min左右即出現(xiàn)全身潮紅、眼結(jié)合膜充血、口唇紫紺、胸悶憋氣、呼吸困難，1例病兒進(jìn)行皮試時(shí)，皮試數(shù)秒鐘在針眼周圍出現(xiàn)蚯蚓樣蕁麻疹，并逐漸擴(kuò)散。4例均立即停藥，靜脈推注地塞米松，30 min后癥狀消失。

　　3.2  預(yù)防急性胰腺炎

    用藥過程中嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，注意觀察病兒有無嚴(yán)重的腹痛、惡心、嘔吐，監(jiān)測(cè)血、尿淀粉酶；重視病兒主訴，若出現(xiàn)腹痛、嘔吐、淀粉酶增高等癥狀時(shí)，應(yīng)立即停藥做適當(dāng)處置，如禁飲食、輸液，遵醫(yī)囑給予止痛劑、胃腸減壓等。為防止加重胰腺負(fù)擔(dān)，要求病兒少食多餐，不宜過飽，禁食海產(chǎn)品，低脂低蛋白清淡飲食，從用藥開始直至停藥1周，然后逐漸少量增加蛋白飲食。使病兒飲食得到合理控制是減少急性胰腺炎發(fā)生的關(guān)鍵。鄒亞偉等[5]認(rèn)為，飲食質(zhì)量的改變，如從低脂飲食恢復(fù)到普通飲食，將會(huì)促進(jìn)胰腺分泌，容易誘發(fā)急性胰腺炎，因此，在使用左旋門冬酰胺酶期間及停藥后一段時(shí)間，保持飲食質(zhì)量的穩(wěn)定非常重要。所以在應(yīng)用左旋門冬酰胺酶之前作好相關(guān)知識(shí)的健康教育，使家長(zhǎng)了解左旋門冬酰胺酶、高脂或高蛋白類飲食與急性胰腺炎之間的關(guān)系，使他們主動(dòng)為病兒選擇合理的飲食并保證病兒每日營(yíng)養(yǎng)素和能量需求。由于飲食宣教及時(shí)到位，病兒家長(zhǎng)掌握了左旋門冬酰胺酶的相關(guān)知識(shí)，自覺嚴(yán)格控制飲食，本組中無1例急性胰腺炎發(fā)生。

　　3.3  預(yù)防糖尿病

    用藥過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖和尿糖，重視病兒主訴，若出現(xiàn)口渴、多飲、多尿等糖尿病癥狀時(shí)，應(yīng)停藥做適當(dāng)處置。如控制飲食，口服降糖藥及皮下注射胰島素等。本組無1例發(fā)生糖尿病。

　　3.4  預(yù)防胃腸道反應(yīng)

    本組出現(xiàn)食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)11例次。除清淡飲食、少食多餐外，反應(yīng)重者，用藥前30 min給予恩丹西酮口服，以預(yù)防及減輕反應(yīng)，如果已經(jīng)出現(xiàn)嘔吐癥狀應(yīng)給予格瑞同、樞星靜脈滴注或甲氧氯普胺肌肉注射。嘔吐后協(xié)助病兒用溫水漱口、及時(shí)清除嘔吐物，嘔吐頻繁者，記錄嘔吐物的性質(zhì)、量及顏色，以及時(shí)補(bǔ)液，維持電解質(zhì)的平衡。1例病兒出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、嘔吐，上腹部不適，但多次復(fù)查血、尿淀粉酶和腹部 B 超均正常，及時(shí)給予H2受體拮抗劑朵頤、硫糖鋁、中樞鎮(zhèn)吐藥、補(bǔ)液等處理逐漸好轉(zhuǎn)，未影響化療的正常進(jìn)行。

　　3.5  預(yù)防低蛋白血癥

    門冬酰胺是合成蛋白質(zhì)不可缺少的氨基酸，人體的正常細(xì)胞能自行合成，而腫瘤細(xì)胞由于缺少合成酶而須從細(xì)胞外攝取門冬酰胺，因此左旋門冬酰胺酶通過水解門冬酰胺導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成障礙，從而使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖受到抑制，達(dá)到治療目的。雖然人體正常細(xì)胞可合成門冬酰胺，但左旋門冬酰胺酶對(duì)人體蛋白質(zhì)的合成仍有一定程度的影響，可導(dǎo)致低蛋白血癥[6]。本組出現(xiàn)20例次，其中1例第3次給予左旋門冬酰胺酶治療時(shí)，用藥第7天出現(xiàn)眼瞼、腹壁及四肢水腫，復(fù)查肝功能，總蛋白55.2 g/L，清蛋白34.2 g/L，球蛋白19.8 g/L，即刻輸注清蛋白，給予呋塞米靜脈推注后，癥狀逐漸緩解。其他未出現(xiàn)臨床癥狀，給予丙種球蛋白治療逐漸恢復(fù)正常。左旋門冬酰胺酶可以抑制蛋白質(zhì)的合成而引起低蛋白血癥，同時(shí)由于飲食上限制了蛋白質(zhì)的攝入，更加重了低蛋白血癥，應(yīng)密切觀察并監(jiān)測(cè)血漿清蛋白的水平，根據(jù)具體情況適當(dāng)增加優(yōu)質(zhì)蛋白的攝入。

　　3.6  預(yù)防凝血異常

    由于蛋白質(zhì)合成的抑制作用，應(yīng)用左旋門冬酰胺酶對(duì)凝血抗凝系統(tǒng)中多種因子均有不同程度的影響，可使病兒機(jī)體出現(xiàn)凝血傾向或高凝狀態(tài)、血栓形成。在化療期間每3～5 d 復(fù)查血凝常規(guī)，出現(xiàn)血凝異常的病兒，尤其是APTT、PT和FBI均異常的病兒應(yīng)注意觀察皮膚、黏膜有無出血點(diǎn)，靜脈穿刺點(diǎn)有無滲血，有無顱內(nèi)出血的癥狀。高凝者應(yīng)注意觀察有無頭痛、軀體疼痛、肢體活動(dòng)情況，防止血栓形成[7]。本組37例次血凝異常的病兒中早期先是APTT的延長(zhǎng)，逐漸出現(xiàn)PT延長(zhǎng)及FIB的降低。有8例出現(xiàn)靜脈穿刺部位滲血，1例鼻腔自發(fā)出血，1例牙齦滲血，均采取局部壓迫止血后給予維生素K1、新鮮血漿治療后好轉(zhuǎn)；1 例出現(xiàn)顱內(nèi)出血并DIC，給予維生素K1、甲強(qiáng)龍、新鮮血漿、甲氰咪胍、甘露醇、肝素等搶救治療護(hù)理后好轉(zhuǎn)。

【參考文獻(xiàn)】
  　　[1]王慕逖. 兒科學(xué)[M]. 第5版. 北京：人民衛(wèi)生出版社, 2001：385.

　　[2]石慧文,吳敏媛,金陵,等. 左旋門冬酰胺酶誘發(fā)兒童急性胰腺炎 19 例分析[J]. 中華兒科雜志， 2002，40（11）：695698.

　　[3]盧愿,孫立榮,呂淑華,等. 左旋門冬酰胺酶的副作用及處理[J]. 中國(guó)小兒血液， 2004，9（1）： 26.

　　[4]張芳,崔興美. 化療藥物常見的毒性反應(yīng)和護(hù)理措施[J]. 山東醫(yī)藥， 2004，12（35）：67.

　　[5]鄒亞偉,吳梓梁,葉鐵真,等. 對(duì)左旋門冬酰胺酶引起急性胰腺炎的一點(diǎn)看法[J]. 中華兒科雜志， 1999，37（12）：726.

　　[6]許穎穎,張春紅,李文峰. 左旋門冬酰胺酶引起纖維蛋白原降低9例[J]. 藥物流行病學(xué)， 2005，3（14）：186.

　　[7]陳華麗,李燕,葉小英,等. 左旋門冬酰胺酶治療兒童惡性腫瘤副反應(yīng)的觀察[J]. 護(hù)理研究， 2004，2（18）：246.

作者：杜欽霞,司輝,黃娟

作者單位：青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科，山東 青島 266003