青年乳腺癌臨床病理特點分子分型及預(yù)后分析術(shù)

         乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，在歐美國家常發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，而在我國則常見于絕經(jīng)前婦女。在乳腺癌發(fā)病率不斷增高的同對，發(fā)病年齡日趨年輕化，青年乳腺癌患者已經(jīng)成為一個不可忽視的患病人群。目前對于青年乳腺癌具體年齡的界定尚未明確，而國內(nèi)文獻對于青年乳腺癌的介紹多集中于35歲以下乳腺癌患者。本文對133例年齡≤30歲低齡青年乳腺癌病例，同期117例年齡為31-35歲青年乳腺癌病例以及214例年齡>35歲中老年乳腺癌病例進行了分析研究。

         1 材料與方法

         I.I一般資料

         收集天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2002年1月至2009年12月間收治的乳腺癌病例，其中年齡≤30歲低齡青年乳腺癌133例，小17歲，中位年齡28歲，浸潤性導(dǎo)管癌124例，黏液癌5例，浸潤性微乳頭狀癌3例，浸潤性小葉癌l例；年齡為31- 35歲青年乳腺癌病例117例，中位年齡33歲，浸潤性導(dǎo)管癌112例，黏液癌3例，浸潤性微乳頭狀癌l例，浸潤性小葉癌l例。并隨機抽取同時期年齡>35歲中老年乳腺癌病例214例作為對照，中位年齡49歲，其中浸潤性導(dǎo)管癌211例，黏液癌l例，浸潤性微乳頭狀癌2例。傘部病例均有2名副及以職稱的病理醫(yī)師閱片，經(jīng)光鏡明確診斷，臨床病理資料和隨訪資料完整。

         1.2方法
         1.2.1 病理診斷及免疫組織化學(xué)檢測 病理診斷依據(jù)為WHO乳腺腫瘤組織學(xué)分類（2012年）口中關(guān)于乳腺癌的定義及分類標(biāo)準(zhǔn)。采用免疫組織化學(xué)鏈霉素抗生物素蛋白一過氧化物酶( SP)法，使用PBS緩沖液代替-抗作為陰性對照。根據(jù)2011年圣加倫會議專家共識，雌激素受體( estrogen rec:eptor，ER)和孕激素受體（progeslerone receplor，PR）以癌細胞核陰性細胞>1%為陽性；人表皮生長因子受體-2( human epider-mal growth factor rec:eptor-2，HER-2)以浸潤性癌細胞胞膜強陽性細胞>30%為標(biāo)準(zhǔn)，K1-67以癌細胞核著色陽性細胞≥14%為陽性。將乳腺癌各亞型分別定義為_：Luminal A：ER(+)幣口（或）PR(+)，HER-2（一），Ki-67（一）；Luminal B：ER(+)和（或）PR(+)，HER-2（一），Ki-67(+)；Luminal-HER-2：ER(+)和（或）PR(+)，HER-2(+)；HER2-rich型：ER（一），PR（一），HER-2(+)；三陰性型：ER(-)，PR(-)，HER-2（一）。1.2.2試劑本實驗所用抗體克隆號、抗體濃度以及生產(chǎn)廠家：ER( SP1，1：200 dilution)購白美國ZETA公司、PR（SP2，1：200 dilulion）購白美國ZETA公司、HER-2（CBI1，1：100 dilulion）購白美國Invilrogen公司、Ki-67（K-2，1：100 dilulion）購白美國Invilrogen公司。

         1.2.3臨床病理學(xué)特征評佶應(yīng)用臨床病理學(xué)指標(biāo)進行同顧性分析，包括發(fā)病年齡、腫瘤大小、腫瘤分級、分子分型、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)等，此外還包括相關(guān)治療如于術(shù)類型、放療情況、內(nèi)分泌治療等。pTNM分期標(biāo)準(zhǔn)參考第6版分期系統(tǒng)，組織學(xué)分級參考諾丁漢聯(lián)合組織學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)。

         1.2.4復(fù)查隨訪本研究共464例患者，中位隨訪時間為59個月。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的定義為：初治治療結(jié)束后，有影像學(xué)或病理學(xué)證據(jù)表明患者存在乳腺局部發(fā)生腫瘤或者遠處存在轉(zhuǎn)移疾病的情況。 1.3統(tǒng)計學(xué)方法 實驗數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，各參數(shù)間的比較采用X2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，多因素生存分析采用Cox模型。P<0.05差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

         2結(jié)果
         2.1臨床病理參數(shù)的比較。 464例女性乳腺癌病例中，年齡≤30歲低齡青年乳腺癌共133例(28.66%)；31- 35歲青年乳腺癌共117例(25.22%)；年齡>35歲中老年乳腺癌為214例( 46.12c70)。各組的臨床特點見表l。本研究選取的447例病例大多為浸潤性導(dǎo)管癌(96.3%)，三組在病理類型：差異無統(tǒng)計學(xué)意義。三組患者在腫瘤大小、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER、HER-2的表達、分子分型及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)穆|：差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。低齡青年乳腺癌患者易JJ現(xiàn)ER（一）和HER-2         
         （一）結(jié)果，更易出現(xiàn)三陰性乳腺癌、復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移( P<0.001)。

         2.2治療方案
         詳細的治療方案比較見表2。低齡青年乳腺癌較31- 35歲青年乳腺癌、中老年乳腺癌更多采用放射治療(P<0.05)、輔助化療(P<0.05)，并且在于術(shù)方式：低齡青年乳腺癌更多采取保乳于術(shù)治療(P<0.05)。但低齡青年乳腺癌采用內(nèi)分泌治療的比較少，可能與其ER/PR陰性率高有關(guān)。

         2.3隨訪情況
         全組病例隨訪時間10 - 122個月，中位隨訪時間為59個月，隨訪資料完整的低齡青年乳腺癌133例，31- 35歲青年乳腺癌116例，中老年乳腺癌214例。隨訪率為99.7%。低齡青年乳腺癌、31- 35歲青年乳腺癌和中老年乳腺癌的總生存率(overall survivalrale，OS)分別為92.48%、92.31%和98.60%，三組之間的OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.008，圖1）。三者的無病生存率(disease-free survival rale，DFS)分別為70.68%、76.92%和91.5g%，三者的DFS差異有統(tǒng)計孝意義（P=0.005，圖2）。 綜合隨訪資料完整的133例低齡青年乳腺癌和116例31- 35歲青年乳腺癌病例，采用Cox模型多因素生存分析，顯示腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和分子分型是影響青年乳腺癌OS及DFS的獨市因素(P<0.05，表3)。是否選擇保乳手術(shù)治療則不是影響生存率的獨贏危險因素。另外，對青年乳腺癌病例中腫瘤大小、LN轉(zhuǎn)移和分子分型進行Kaplan-Meier單因素分析，結(jié)果屁示腫瘤大小和LN轉(zhuǎn)移與否的DFS和OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，圖3-6)。而分子分型與DFS和OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

 

         3討論
         乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，我國雖屬于乳腺癌低發(fā)區(qū)，但近年來，乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢副．且乳腺癌發(fā)病趨向年輕化。國外有文獻報道青年乳腺癌占全部乳腺癌的15% - 25%。雖然青年乳腺癌的發(fā)病率相對較低，但有其獨特的臨床病理特征及預(yù)后特點，應(yīng)得到充分重視。一般認為，青年乳腺癌的臨床病理分期較晚，更具侵襲性且惡性程度高引。年齡是影響乳腺癌預(yù)后的一個獨立因素，年齡小則預(yù)后差。Han等研究顯示，年齡<35歲乳腺癌患者中，年齡每下降l歲，死亡風(fēng)險則增加5%。KBCS研究發(fā)現(xiàn)，與中老年乳腺癌相比，青年乳腺癌有著復(fù)發(fā)率高和死亡率高的特點陽1，而另有研究認為青年乳腺癌預(yù)后差與年齡無關(guān)，而是與其病理特征有關(guān)。Kollias等報告了年齡<35歲的青年乳腺癌患者，校正腫瘤大小后，青年乳腺癌與中老年乳腺癌在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上并無顯著性差異(P>0.05)。

         本研究顯示，低齡青年乳腺癌及31- 35歲青年乳腺癌的腫塊偏大，腫瘤直徑>5 cm者分別占9.8%和6.8%，明顯高于中老年乳腺癌(1.9%)，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且低齡青年乳腺癌及31- 35歲青年乳腺癌更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.05)及復(fù)發(fā)(P<O.O01)，但患者年齡是否為獨立預(yù)后因素，目前仍存在爭議。 Narod[ll]砑究證明青年乳腺癌與中老年乳腺癌相比，在腫瘤大小和ER、HER-2的表達上與中老年乳腺癌有著顯著性差異。乳腺癌ER及PR的陽性率分別為50% - 70%及30% - 50%。本組低齡青年乳腺癌ER陽性率為48.go/c，PR陽性率為57.9%，ER陽性率明顯低于同期中老年乳腺癌ER陽性表達率，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而PR陽性率與中老年乳腺癌比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。腫瘤分子分型早是在1999年由美國國立癌癥研究所提出，通過綜合的分子分析技術(shù)使腫瘤的分類基礎(chǔ)由形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)向以分子特征為基礎(chǔ)的新的腫瘤分類系統(tǒng)。乳腺腫瘤的分子分型為明確乳腺癌分期的合理性、預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性及治療方案的個體性等提供了重要依據(jù)，成為乳腺癌繼病理形態(tài)學(xué)分型之后日益重要的分類方法。根據(jù)2011年圣加倫會議專家共識，將乳腺癌分為五種亞型：Luminal A，Luminal B，Lumi-nal HER-2，HER-2-rich和Triple negative型。乳腺癌分子分型與預(yù)后有密切關(guān)系，Ihemelandu等F121報道了372例乳腺癌患者的隨訪結(jié)果，顯示Triple negalive型性乳腺癌的運處轉(zhuǎn)移率明顯高于Luminal型和其他類型，是預(yù)測遠處轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)后因素(P<0.05)。

         本研究中，低齡青年乳腺癌Luminal A、Luminal B、Lumi-nal HER-2、HER-2-rich幣口Triple negative E斤占比例分別為18.8%、19.50/c、23.30/c、14.3%和24.1%。其中Tri-ple negative型比例高于31- 35歲青年乳腺癌(19.7%)和中老年乳腺癌(19.0%)比例，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示低齡青年乳腺癌易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。此外，本研究的預(yù)后相關(guān)因素分析結(jié) 果顯示，分子分型是青年乳腺癌患者的獨立預(yù)后因(JP<0.05)。 　　

         青年乳腺癌的年齡界限并未完全明確，但有研究報告青年乳腺癌有著較高的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，因此，NCCN等多個治療指南中提出年齡≤35歲是保乳手術(shù)的相對禁忌癥。然而，Beadle等報告青年乳腺癌在選擇保乳手術(shù)和手術(shù)后預(yù)后并無顯著性差異，從而認為保乳手術(shù)等這些針對局部的治療手段對復(fù)發(fā)率有影響外，化療和內(nèi)分泌等全身治療也是影響保乳術(shù)后遠期療效的重要方面。本組病例中，低齡青年乳腺癌更多采取保乳手木治療(P<0.05)，且術(shù)后多采用放射治療及化療(JP<0.05)，但與中老年乳腺癌相比，內(nèi)分泌治療相對較少，可能與其較低的ER／PR陽性率有關(guān)，此外Cox分析結(jié)果顯示保乳手術(shù)并不是影響青年乳腺癌預(yù)后的獨立因素(P>0.05)。 乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤復(fù)發(fā)，甚至導(dǎo)致死亡的重要原因。對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況研究的為深入的是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量與預(yù)后的關(guān)系。在乳腺癌腋窩淋巴結(jié)陽性的患者巾，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)越少，預(yù)后越好。陶蘋等。報告青年乳腺癌巾腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)陰性比腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)陽性預(yù)后好，其巾腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性、1-3枚陽性和≥4枚陽性患者10年DFS分別為79.7c7c、43.9%和32.4%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌有力的單一預(yù)后因素之一。老年乳腺癌淋巴和m運轉(zhuǎn)移的機會相對較少，故老年乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率較低，侵襲性也較低。本組結(jié)果提示青年乳腺癌巾淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否是影響預(yù)后的一個獨立因素，并且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性病例與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性病例相比有較短的DFS和OS，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

         乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，在乳腺癌發(fā)病率不斷增高的同時，青年乳腺癌患者已經(jīng)成為一個不可忽視的患病人群。青年乳腺癌患者與中老年患者相比，生物學(xué)行為更具有侵襲性，腫瘤增長快，預(yù)后較差。本文通過對464例乳腺癌病例貧析后，發(fā)現(xiàn)青年乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率高、臨床病理分期較晚、組織學(xué)分級高、術(shù)后無病生存期及總生存期短，預(yù)后較差。治療時應(yīng)充分考慮以上生物學(xué)性質(zhì)惡劣的特點，應(yīng)加強健康宣教，要求年輕女性 定期查體，學(xué)會白我檢查，并提高患者及臨床醫(yī)師對青年乳腺癌的重視，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療；其次應(yīng)注重對已不適宜保乳手術(shù)的青年乳腺癌患者應(yīng)盡量早期行乳腺癌性手術(shù)，并聯(lián)合化療、針對性放療等綜合治療措施進行輔助治療。