阿加曲班的藥理作用與臨床應(yīng)用

　作者：羅承鋒　　作者單位：廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 廣州，51060

　　【關(guān)鍵詞】 阿加曲班,急性冠脈綜合征,肝素誘導(dǎo)的血小板減少; 缺血性中風(fēng)

　　抗凝治療是治療心血管疾病特別是急性冠脈綜合征、肺栓塞和深靜脈栓塞等血栓性疾病的重要措施之一。作為抗凝劑，普通肝素(unfractionated heparin，UH)已得到廣泛的應(yīng)用。但UH的局限性在于：抗凝效果存在高度的個(gè)體差異性，不能有效地與血凝塊中的凝血酶結(jié)合，特別是可以出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少(hepaininduced thrombocytopenia， HIT)，后者可出現(xiàn)血栓栓塞，致UH應(yīng)用的安全性降低。從而研發(fā)一些新型抗凝劑甚為必要，阿加曲班即為其中之一，并已成功地應(yīng)用于臨床。

　　1 阿加曲班的藥理作用

　　阿加曲班是一種合成的單價(jià)小分子直接凝血酶抑制劑，它可選擇性地與凝血酶的催化位點(diǎn)進(jìn)行可逆性地結(jié)合，從而發(fā)揮競爭性的抑制作用。與肝素和其他直接凝血酶抑制劑不同的是阿加曲班可抑制血凝塊中的凝血酶。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：抑制50%可溶性的凝血酶、與纖維蛋白原結(jié)合的凝血酶以及血凝塊中的凝血酶活性所需的阿加曲班的濃度(IC 50)分別為11、28、24 μmol/L，而肝素和水蛭素抑制與纖維蛋白原結(jié)合的凝血酶以及血凝塊中的凝血酶活性的效果則明顯弱于其對(duì)游離的凝血酶的抑制，要抑制與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，水蛭素的濃度要高出其抑制游離的凝血酶的IC 50的10倍，而肝素則要高出100倍;二者都需要超過IC 50、1 000的濃度才能抑制結(jié)合在血凝塊中的凝血酶。在游離和血凝塊中凝血酶存在的情況下，阿加曲班同樣也可有效地抑制血小板聚集和TXA2的釋放，而水蛭素和肝素抑制血小板聚集的效果則較差。阿加曲班可通過抑制凝血酶催化或介導(dǎo)的反應(yīng)并且激活天然的抗凝劑——PC從而發(fā)揮其藥理學(xué)作用。在健康人，靜脈注射阿加曲班后，其半衰期(t1/2)為40～50 min;約有54%的阿加曲班與血中蛋白結(jié)合(20%與白蛋白結(jié)合，34%與糖蛋白結(jié)合)。阿加曲班在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁排泄。在體外，阿加曲班經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素P450酶CYP3A4/5代謝的產(chǎn)物有4種，這些代謝產(chǎn)物在體外有一定的抗凝作用，但僅為阿加曲班的1/3～1/5。在體內(nèi)，阿加曲班經(jīng)CYP3A4/5的代謝可能并不重要，因?yàn)樵谑褂眉t霉素抑制CYP3A4/5后，阿加曲班的藥物動(dòng)力學(xué)特性并不會(huì)發(fā)生變化。由于阿加曲班經(jīng)肝臟代謝，所以，在腎功能受損包括有賴于透析的患者，并不需要調(diào)整阿加曲班的劑量，另外，也不用根據(jù)年齡和性別來調(diào)整劑量。阿加曲班可延長aPTT和ACT，注射劑量在40 μg/kg•min-1以下時(shí),其抗凝活性呈劑量依賴性，以2 μg /kg•min-1的劑量輸注可使aPTT延長至基線的1.5倍，而以10 μg/kg•min-1的劑量輸注可使aPTT延長至基線的3倍，其作用多在開始用藥后1～3 h達(dá)到穩(wěn)定的水平。以1 μg/kg•min-1的劑量輸注阿加曲班的肝功能正?；颊?，aPTT和ACT可分別在在停藥后1 h、2 h恢復(fù)正常，而在肝功能衰竭的患者，其穩(wěn)定的血藥濃度升高，作用增強(qiáng)，t1/2延長。臨床前的研究結(jié)果表明，在兔股動(dòng)脈血栓模型，阿加曲班聯(lián)合rtPA溶栓治療可延緩動(dòng)脈阻塞的發(fā)生，療效優(yōu)于肝素。在輸注阿加曲班1h后，其作用可持續(xù)24 h。在兔冠狀動(dòng)脈血栓模型，在使用阿司匹林和溶栓基礎(chǔ)上，阿加曲班可明顯增強(qiáng)療效。

　　2 阿加曲班在治療

　　非ST段抬高性急性冠脈綜合征中的應(yīng)用阿加曲班應(yīng)用于非ST段抬高性急性冠脈綜合征還沒有得到廣泛的研究。在阿加曲班治療不穩(wěn)定型心絞痛的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，以0.5～5 μg/kg•min-1的劑量注射4 h，可使aPTT延長，并呈劑量依賴性，同時(shí)，血纖維蛋白肽A水平下降，但血漿TAT濃度并未降低，說明阿加曲班可降低凝血酶活性，但并不能完全阻斷凝血酶的產(chǎn)生。另外，在43例患者中停止注射阿加曲班后，有9例患者復(fù)發(fā)心絞痛，提示阿加曲班和肝素一樣可能存在停藥后的反跳現(xiàn)象。

　　3 阿加曲班在治療

　　ST段抬高性心肌梗死中的應(yīng)用目前，已有數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)對(duì)阿加曲班聯(lián)合溶栓治療ST段抬高性心肌梗死(STsegment elevation mpwd yoc cardial infarction，STEMI)進(jìn)行了評(píng)估。MINT(myocardial infarction with Novastan and tPA)試驗(yàn)納入125例STEMI患者，隨機(jī)分為肝素組、低劑量阿加曲班組和高劑量阿加曲班組，在使用tPA溶栓的基礎(chǔ)上，分別接受肝素、低劑量阿加曲班(100 μg/kg負(fù)荷量，繼之1 μg/kg•min-1注射)和高劑量阿加曲班(100 μg/kg負(fù)荷量，繼之3 μg/kg•min-1注射)治療。結(jié)果90 min時(shí)冠脈血流達(dá)到TIMI 3級(jí)者在肝素組為42.1%，在低劑量和高劑量阿加曲班組分別為56.8%、58.7%，但與肝素組比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.2、0.13)。但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在高劑量阿加曲班組，胸痛發(fā)作到開始治療的時(shí)間超過3 h的患者冠脈血流達(dá)到TIMI 3級(jí)者明顯多于肝素組。在30 d時(shí)死亡、復(fù)發(fā)MI、心源性休克、再血管化治療、復(fù)發(fā)缺血的聯(lián)合終點(diǎn)各組間相似。在主要出血的發(fā)生率方面，肝素組為10%，而低劑量和高劑量阿加曲班組分別為2.6%和4.3%，阿加曲班有減少主要出血事件發(fā)生的趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ARGMI試驗(yàn)比較了UFH和阿加曲班聯(lián)合alteplase溶栓治療STEMI的有效性和安全性。將127例STEMI患者隨機(jī)分為阿加曲班組和肝素組，在alteplase溶栓的基礎(chǔ)上，分別接受阿加曲班和肝素治療，二者在療效和出血方面無差異。ARGMI2試驗(yàn)對(duì)阿加曲班進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。共納入STEMI病例1 200例，隨機(jī)分為3組：UFH組、低劑量阿加曲班組和高劑量阿加曲班組，在alteplase和鏈激酶溶栓的基礎(chǔ)上，分別接受UH、低劑量阿加曲班(60 μg/kg負(fù)荷量，繼之2 μg/kg•min-1注射)和高劑量阿加曲班(120 μg/kg負(fù)荷量，繼之1 μg/ kg•min-1注射)治療。在試驗(yàn)中期對(duì)609例患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，低劑量阿加曲班未能顯示療效而被終止使用。終試驗(yàn)結(jié)束時(shí)對(duì)1 001例進(jìn)行了分析，結(jié)果高劑量阿加曲班和UFH兩組間的死亡和其他一級(jí)終點(diǎn)事件的發(fā)生率相似。但在阿加曲班組，不僅主要出血的發(fā)生率較低(0.4% vs 1.2%)，而且aPTT達(dá)標(biāo)率也較高。說明在STEMI患者，阿加曲班作為溶栓的聯(lián)合用藥，不僅與UFH同樣有效，而且。AMI(argatroban in myocardial infarction)研究中910例STEMI患者在鏈激酶溶栓治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)接受高劑量阿加曲班(3 μg/kg•min-1注射)、低劑量阿加曲班(1 μg/kg•min-1注射)和安慰劑治療48～72 h。結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)死亡、MI、復(fù)發(fā)心絞痛、再血管化治療、新發(fā)心力衰竭的聯(lián)合終點(diǎn)時(shí)間的發(fā)生率無論是在高劑量阿加曲班組(18.8%)還是在低劑量阿加曲班組(18.8%)均高于安慰劑組(16.1%)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　4 阿加曲班在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用

　　有研究觀察了阿加曲班在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)。研究者對(duì)ARG216/310/311三個(gè)研究的91例有HIT的PCI患者應(yīng)用阿加曲班的有效性(350 μg/kg負(fù)荷量，繼之25 μg/kg•min-1注射)進(jìn)行了匯總分析。結(jié)果94.5%的患者術(shù)程滿意，PCI過程中，97.8%的患者均能達(dá)到有效的抗凝水平;有7例(7.7%)患者24 h內(nèi)發(fā)生死亡、MI或需要在血管化治療;1例患者發(fā)生主要出血。結(jié)果與應(yīng)用肝素的歷史對(duì)照組相似?；谠摻Y(jié)果，2002年阿加曲班被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于有HIT的行PCI的患者。有一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)研究了阿加曲班聯(lián)合糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa拮抗劑在無HIT患者PCI時(shí)的應(yīng)用。152例輕～中度解剖危險(xiǎn)的冠心病患者在使用阿昔單抗或埃替非斑的基礎(chǔ)上應(yīng)用阿加曲班(300 μg/kg負(fù)荷量，繼之15μg/kg•min-1注射)，使ACT達(dá)到275～325 s的目標(biāo)值。結(jié)果30 d發(fā)生死亡、MI或再血管化治療的一級(jí)終點(diǎn)事件者4例(26%)，出現(xiàn)主要出血者2例(1.3%)。提示PCI時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用 阿加曲班和GPⅡb/Ⅲa拮抗劑是有效而安全的。

　　5 阿加曲班在治療HIT中的應(yīng)用

　　應(yīng)用UFH 5 d或5 d以上的患者HIT的發(fā)生率為1%，HIT患者30 d內(nèi)發(fā)生血栓的危險(xiǎn)為38%～76%，而在診斷HIT時(shí)無血栓的患者，其30 d發(fā)生血栓的危險(xiǎn)也高達(dá)19%～52%。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)阿加曲班用于預(yù)防和治療HIT患者的血栓形成。肝素血小板因子(PF)4抗體與HIT發(fā)生相關(guān)。肝素 PF4抗體與肝素 PF4形成的復(fù)合物可激活血小板，導(dǎo)致血小板破壞和促進(jìn)血栓形成微粒的釋放，后者促進(jìn)凝血酶的產(chǎn)生并導(dǎo)致高凝狀態(tài)。阿加曲班不會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生肝素 PF4抗體，也不會(huì)與其發(fā)生反應(yīng)。有前瞻性的多中心臨床試驗(yàn)(ARG911、ARG915和ARG915X)對(duì)阿加曲班治療HIT的有效性和安全性進(jìn)行了研究。對(duì)這三項(xiàng)研究進(jìn)行匯總分析：共納入882例HIT病例，697例接受阿加曲班(1.7～2 μg/kg•min-1注射，調(diào)整劑量維持aPTT在基線值1.5～3.0倍之間，持續(xù)5～7d)治療，185例為歷史對(duì)照，僅停用肝素或接受華法林抗凝治療。結(jié)果顯示阿加曲班明顯降低血栓的復(fù)合危險(xiǎn)性(37 d時(shí)血栓導(dǎo)致的死亡、HIT相關(guān)性血栓導(dǎo)致的截肢、新發(fā)血栓)(HIT: HR 0.33，95% CI 0.20～0.54,P< 0.001; 有血栓的HIT：HR 0.39, 95% CI 0.25～0.62, P< 0.001);無論診斷時(shí)是否有血栓形成，阿加曲班治療可使更多的患者在隨訪期間無血栓事件發(fā)生(診斷HIT時(shí)無血栓 vs 有血栓：72% vs 50%);阿加曲班可明顯減少新的血栓形成(P< 0.001)以及血栓所致的死亡(P≤0.001);不增加出血事件的發(fā)生(6% vs 7%，P=0.74)[1]。前瞻性研究表明，對(duì)于有HIT病史的患者需要緊急抗凝時(shí)，阿加曲班也是有效而安全的選擇。在納入的36例患者中，經(jīng)阿加曲班治療后，全部病例均達(dá)到了有效抗凝的aPTT目標(biāo)值，而且無血栓和出血并發(fā)癥的發(fā)生[2]。以前認(rèn)為有HIT病史但不能檢測到肝素PF4抗體的患者再次使用肝素時(shí)其HIT發(fā)生率較低。然而，即使檢測該抗體的ELISA方法具有高度的敏感性，但雖然為陰性結(jié)果，其抗體滴度可能是接近于而沒超過廠家所設(shè)定的陽性結(jié)果的界定值，臨床上發(fā)現(xiàn)抗體滴度僅為界定值33%檢測結(jié)果陰性的HIT疑似病例終發(fā)展為HIT，而阿加曲班治療HIT是有效而安全的，可替代肝素進(jìn)行抗凝，基于此兩點(diǎn)，對(duì)于有HIT病史而沒有檢測出肝素PF4抗體的患者，需要時(shí)使用阿加曲班抗凝可能是比較明智的選擇。

　　6 阿加曲班在治療缺血性

　　中風(fēng)中的應(yīng)用有研究評(píng)估了阿加曲班治療急性缺血性中風(fēng)的有效性和安全性。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阿加曲班可改善急性缺血性中風(fēng)患者的認(rèn)知能力和神經(jīng)功能。而使用兩種劑量的阿加曲班(100 μg/kg負(fù)荷量，繼之3 μg /kg•min-1或1 μg/kg•min-1注射，調(diào)整aPTT達(dá)到基線值的2.25～1.75倍)治療急性缺血性中風(fēng)的研究發(fā)現(xiàn)阿加曲班不增加顱內(nèi)出血和90 d的死亡率。7 阿加曲班的應(yīng)用劑量與監(jiān)測用于治療和預(yù)防HIT時(shí)，在沒有肝功能損害的情況下，阿加曲班的起始劑量為2 μg/kg•min-1。注射阿加曲班前停用所有肝素制劑，并查aPTT，注射2 h后復(fù)查，以后每日復(fù)查aPTT，并根據(jù)aPTT調(diào)整劑量使aPTT達(dá)到基線值的1.5～3倍每次調(diào)整劑量后2 h復(fù)查aPTT。劑量不應(yīng)超過10 μg/kg•min-1 [1]。肝功能衰竭的患者，由于其對(duì)阿加曲班的清除僅為肝功能正常者的1/4，所以，的阿加曲班的起始劑量為0.5 μg/kg•min-1。新近對(duì)有肝功能受損HIT患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)有肝功能受損的患者特別是總膽紅素>25.5 μmol/L或同時(shí)有肝腎功能障礙的患者，其所用的阿加曲班劑量確較肝功能正常者為低，但各患者實(shí)際所使用的劑量均大于0.5 μg /kg•min-1 [3]。有報(bào)道無肝功能障礙的危重癥患者使用2 μg/kg•min-1劑量的阿加曲班時(shí)出現(xiàn)過度抗凝的情況。因此，對(duì)于危重癥患者，阿加曲班可從較低的劑量開始。由于HIT患者發(fā)生血栓栓塞的危險(xiǎn)可持續(xù)數(shù)月，所以，由注射阿加曲班過渡到口服抗凝劑是必要的。需要注意的是，單用華法林作為HIT的起始治療會(huì)增加血栓形成和肢體壞疽的危險(xiǎn)，只有在血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)后才使用華法林，并且與阿加曲班合用5 d，直至華法林達(dá)到穩(wěn)定的抗凝血漿濃度。由于阿加曲班作為一種直接凝血酶抑制劑可延長凝血酶原時(shí)間，升高INR，在兩藥合用期間對(duì)如何監(jiān)測華法林的抗凝的水平是需要注意的問題。研究表明，當(dāng)華法林與2 μg/kg•min-1劑量的阿加曲班合用INR達(dá)到4.0時(shí)，相當(dāng)于單用華法林時(shí)的 INR 2～3水平，當(dāng)阿加曲班的劑量為3 μg/kg•min-1或4 μg/kg•min-1時(shí)，其相互關(guān)系就不太精確?；诖?，在治療HIT注射較高劑量的阿加曲班時(shí)，建議減少阿加曲班劑量至2 μg/kg•min-1然后與華法林合用，并在4 h后復(fù)查INR。對(duì)于HIT患者行PCI時(shí)，使用阿加曲班(證據(jù)等級(jí)：1C)，其負(fù)荷量為350 μg/kg，繼之25 μg/kg•min-1。此時(shí)，可用ACT進(jìn)行監(jiān)測，在給予負(fù)荷量后5～10 min查ACT，調(diào)整劑量使ACT維持在275～450 s。[4]目前，尚沒有確切的拮抗阿加曲班抗凝效應(yīng)的藥物。重組FⅦa在體外可逆轉(zhuǎn)阿加曲班對(duì)健康成人血的抗凝作用。