諾保思泰(阿加曲班)在心血管系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

作者：王嘉桔,趙文光,王麗霞　　作者單位：：1.吉林大學(xué)第三臨床學(xué)院，長春130051。2.吉林大學(xué)臨床學(xué)院.3.三菱制藥(廣州)有限公司\]

　　【關(guān)鍵詞】 阿加曲班, 心血管系統(tǒng)疾病

　　1 諾保思泰的藥物特性

　　諾保思泰通稱阿加曲班(Argatroban)，又稱那瓦斯坦(Ncvastan)，是一種凝血酶直接抑制劑，由日本三菱制藥株式會(huì)社生產(chǎn)，在日本、美國和歐洲使用較多。

　　1.1 諾保思泰是一種小分子化合物，分子質(zhì)量509 u。不需要與抗凝血酶(AT)結(jié)合，以三角架構(gòu)造(化學(xué)結(jié)構(gòu))形式，直接與凝血酶活性部分(FⅡ a)呈立體性結(jié)合，從而抗凝作用起效快。靜脈滴注6 mg后30 min，aPTT延長達(dá)到高峰。

　　1.2 諾保思泰不僅可以抑制液相(游離)的凝血酶，而且因分子質(zhì)量小而容易進(jìn)入血栓，直接滅活與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，并有較好的量效關(guān)系和耐受性。

　　1.3 諾保思泰在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)肢體動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈血栓模型中顯示可抑制凝血酶導(dǎo)致的FⅩⅢ a的活性,有助于纖溶制劑如tPA和UK等發(fā)揮更好的溶血栓效果。諾保思泰與常用藥(如阿司匹林)之間無互相作用和干擾，合用時(shí)不需要調(diào)整劑量。如并用華法林，則應(yīng)將諾保思泰限制在2 μg/kg•min-1以下。

　　1.4 諾保思泰可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制血管痙攣，下調(diào)各種導(dǎo)致炎癥和血栓的細(xì)胞因子。諾保思泰對(duì)血小板生成沒有影響。不會(huì)如肝素那樣誘發(fā)血小板減少和血栓。凝血酶是血小板聚集的誘導(dǎo)劑之一，因藥物可以抑制凝血酶，故間接地抑制血小板聚集，從而美國PDA已批準(zhǔn)將諾保思泰用來預(yù)防和治療肝素-誘發(fā)性血小板減少癥(HIT)和血栓綜合征(HITTS)。

　　1.5 諾保思泰的t1/2短(15～30 min),停藥后2～4 h內(nèi)aPTT即可恢復(fù)到用藥前的水平。其被清除的t1/2為39～51 min。但其抑制凝血酶產(chǎn)生的活性作用卻能持續(xù)較長時(shí)間。

　　1.6 諾保思泰在肝臟內(nèi)代謝，通過膽汁經(jīng)糞便排出體外，它不受腎功能的影響，因而當(dāng)腎功能不全時(shí)不需減量應(yīng)用。但在肝臟功能有中度障礙時(shí)，藥物的清除力降低4倍，被清除的t1/2遲延3倍(約152 min)。此時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測并適當(dāng)減量 。

　　2 諾保思泰與其他抗凝劑的比較肝素臨床應(yīng)用

　　50多年來，在世界范圍內(nèi)，對(duì)心血管手術(shù)治療中的輔助作用仍在繼續(xù)進(jìn)行。但基于肝素有誘導(dǎo)血小板減少血栓形成綜合征的危險(xiǎn)，大、中劑量的肝素已很少應(yīng)用。又由于小劑量肝素皮下注射利用率很低和有肝素抵抗等原因，它在防治手術(shù)前后血栓形成的應(yīng)用，己逐被使用方便、安全性高、副作用少、療效肯定、一般不需要監(jiān)測的LMWH所代替。水蛭素(hirudin)的藥物特性與諾保思泰一樣，為凝血酶直接抑制劑，二者有相似的作用機(jī)制。但水蛭素與凝血酶結(jié)合發(fā)揮抗凝作用有兩個(gè)步驟，因而有可能被凝血酶的“爆炸式”生成所掩蓋;水蛭素與凝血塊結(jié)合的凝血酶作用很小;重組水蛭素價(jià)格昂貴;故其應(yīng)用受限。諾保思泰療效確實(shí),起效迅速, 分子質(zhì)量小，對(duì)血中和血栓內(nèi)的凝血酶均有良好作用;它無毒性,無抗原性,安全性好，出血率低(1%)。出血時(shí)雖無中和藥物，但停藥后凝血指標(biāo)很快恢復(fù)正常。因而被認(rèn)為是一種較好的抗凝的藥物。現(xiàn)將4種藥物的特點(diǎn)比較如表1。表1 4種抗凝劑的特性比較 肝素 LMWH 諾保思泰 水蛭素抑制凝血酶 間接 間接 直接 直接分子質(zhì)量 12 000u 500u 509u 700u結(jié)合速度 快 慢 快 慢結(jié)合方式 不可逆 不可逆 可逆 不可逆作用強(qiáng)度 +++ + ++ ++劑量反應(yīng)曲線 很快 緩慢 緩慢 緩慢t1/2 受量影響 110min 15～30min ?抑制血栓中凝血酶 0 0 +++ ±抗栓作用 ++ + +++ +++ 出血傾向 +++ + + +++

　　3 諾保思泰在心血管系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

　　3.1 外周動(dòng)脈疾病 日本從1990年開始應(yīng)用諾保思泰治療此類疾病，基于此藥分子質(zhì)量小，不僅對(duì)急性動(dòng)脈血栓有效，而且對(duì)陳舊或者已經(jīng)部分肌化的血栓只需增加兩倍劑量即能發(fā)揮其相當(dāng)?shù)目顾ㄗ饔谩Ｈ毡酒稚降葓?bào)道，諾保思泰在有效改變病人的高凝狀態(tài)和獲得良好的效果同時(shí)，還降低了血漿中TAT與F1+2的水平。對(duì)改善動(dòng)脈硬化性閉塞癥(ASO)和血栓閉塞性脈管炎(TAO)病人的間歇性跛行、促進(jìn)潰瘍愈合均有較好的效果。并能顯著提高病人的踝肱指數(shù)(ABI)和降低截肢的危險(xiǎn)。

　　3.1.1 田邊達(dá)三等統(tǒng)計(jì)日本110所醫(yī)院應(yīng)用諾保思泰治療此類疾?、笃?壞死)病人153例。1次10 mg，2次/d，靜滴連續(xù)4周。結(jié)果：明顯改善率23.5%，一般改善率28.8%，二者共523%，輕度改善22.2%，總的有效率74.5%，無效率25.5%。浦山博等應(yīng)用此藥治療肢體慢性動(dòng)脈閉塞癥18例(TAO 4例)。治療方法同上，靜滴平均22.9 d(14～28 d)，13/15例間歇性跛行距離，從144.7 m，延長到336.4(P=0.037)。TAT和F1+2值高的9例中，給藥后均有明顯下降。

　　3.1.2 北京協(xié)和醫(yī)院和安貞醫(yī)院共同應(yīng)用諾保思泰治療肢體慢性閉塞性疾病70例，其中ASO 45例，TAO 16例和糖尿病性缺血9例。治療方法同上，持續(xù)4周。結(jié)果：有效率82.8%，顯效和良好率55.7%;疼痛、冷感、麻木和間歇性跛行的改善率達(dá)61.5%～78.4%;13例潰瘍面積縮小(>50%者6例，20%～50%者 2例，<20%者5例)。

　　3.1.3 日本東丸等對(duì)ASO施行經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)22例，諾保思泰10 mg，2次/d，靜滴17 d。19例獲得成功，隨訪17例有1例閉塞。

　　3.1.4 1995年日本報(bào)道ASO和TAO 70例，分為諾保思泰組、PGE1組和聯(lián)合組3組觀察治療效果，結(jié)果是聯(lián)合組優(yōu)于前兩組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。某些單項(xiàng)體征觀察，如FontianⅢ和Ⅳ期病人的治療效果，效果顯著率分別為35.3%、31.8%和600%。聯(lián)合治療組有明顯優(yōu)勢。

　　3.2 動(dòng)脈重建術(shù) 2000年 Ohtek報(bào)道主動(dòng)脈倒“Y”人工血管置換手術(shù)16例，患者平均年齡62.3歲。分為3組，1組在腹主動(dòng)脈夾前靜脈注射諾保思泰0.05 mg/kg 4例;2組0.1 mg/kg 4例;3組0.1 mg/kg•min-1靜滴30 min 8例。設(shè)立ACT在150～200 s之間。第1組：治療15 min后ACT從88±9 s延長到139±11 s，治療開始30 min ACT為96±8 s。 第2組：治療15 min后ACT從88±11 s延長到150±20 s，治療開始30 min ACT為98±9 s。第3組：給藥前ACT 99±8 s，2μg/kg•min-1×30 min ACT 148±11s。結(jié)論：諾保思泰腹主動(dòng)脈重建手術(shù)用藥的方案為第3組，ACT約150 s，如超過180 s就可能有出血并發(fā)癥。

　　3.3 心臟手術(shù)后抗凝治療 10例冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和10例心臟人工瓣膜移植術(shù)。男∶女=13∶7，平均年齡63.9歲，術(shù)后出血少于100 ml/h及活化凝血時(shí)間(ACT)<130 s后，開始持續(xù)靜滴諾保思泰0.4 μg/kg•min-1 36±3 h，每小時(shí)測ACT 1次，進(jìn)行小幅度調(diào)整，在開始給藥前、停藥前及停藥后6 h采血監(jiān)測，了解凝血指標(biāo)。結(jié)果：諾保思泰劑量相對(duì)穩(wěn)定，ACT 150～180 s，其劑量為0.4～0.8 μg/kg•min-1，平均值0.51±0.2 μg/kg•min-1。未增加胸腔引流管異常出血，未引發(fā)二次開胸，未出現(xiàn)血栓形成，未發(fā)生手術(shù)失敗和住院死亡。各凝血指標(biāo)恢復(fù)到正常范圍。

　　34 急性心肌梗死(AMI) 1999年日本Jang報(bào)道AMI 120例，心前區(qū)持續(xù)疼痛至少30 min，至少2個(gè)臨近導(dǎo)聯(lián)的ST段升高≥0.2 mV，或2個(gè)或更多肢體導(dǎo)聯(lián)ST段升高≥0.1 mV。分為肝素、諾保思泰低劑量和高劑量3組治療：① 肝素組：70 u/kg負(fù)荷劑量超過1 h，隨后給予15 u/kg•h-1，不超過1 500 u/h×6 h;② 諾保思泰低劑量組：100 μg /kg負(fù)荷劑量>1 h，隨后1μg/kg•min-1×6 h;③ 諾保思泰高劑量組：3 μg/kg•min-1×6 h。所有病例先靜滴tPA 15 mg，隨后以0.75 mg/kg(不超過50 mg)滴注30 min，然后以0.5 mg/ kg(不超過35mg)×60 min。在使用tPA之前1 h內(nèi)給予阿司匹林160～325 mg。6 h后調(diào)整所有藥物劑量以維持aPTT在50～70 s之間。 結(jié)果：90 min時(shí)，AMI溶拴(TIMI)3級(jí)血流結(jié)果顯示，諾保思泰兩組均比肝素組優(yōu)越。

　　35 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI) Sakamoto等使用諾保思泰替代肝素預(yù)防PCI術(shù)后再狹窄，并對(duì)TAT變化進(jìn)行了研究。TAT是凝血酶產(chǎn)生的體內(nèi)標(biāo)志物，如果水平增高，說明PCI后有再狹窄的危險(xiǎn)。入選42例，10例為對(duì)照組作冠狀動(dòng)脈血管造影術(shù)，另32例分為兩組分別應(yīng)用肝素或諾保思泰4 d。方法是PCI開始時(shí)兩組靜點(diǎn)肝素5 000 u。PCI結(jié)束后，肝素組：立即注射400～600 u/h。諾保思泰組：立即輸注0.6～1.0 μg/h，維持aPTT 1.5～2倍于基礎(chǔ)值。 結(jié)果：PCI術(shù)后初期TAT均有增高，諾保思泰組在注入4 h后，TAT開始下降。肝素組TAT在24 h后才開始下降，但術(shù)后仍高出正常值3倍(P<0.05)。表明諾保思泰的作用優(yōu)于肝素。