他汀類藥物治療非缺血性心臟病慢性心衰的臨床研究

袁方,王濤,張敏,劉華,倪幼方,方　　作者單位：上海交通大學附屬胸科醫(yī)院心內(nèi)科，上海市 200030

　　【摘要】目的：探討他汀類藥物治療非缺血性心臟病慢性心衰的療效。方法：連續(xù)入選60例慢性非缺血性心臟病心衰患者，常規(guī)標準治療穩(wěn)定1月后隨機分為阿托伐他汀20mg組(n=28例)，安慰劑組(n=32例)。測量基線水平的NYHA分級、血漿腦利鈉肽(BNP)、超聲心動圖的左室射血分數(shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)以及6分鐘步行距離。分別于治療12周和24周后重復測量上述相關(guān)參數(shù)。觀察其療效。結(jié)果：治療12周后阿托伐他汀20mg組NYHA分級、BNP以及6 min步行距離均顯著改善,且優(yōu)于對照組(P均<0.05);治療24周后阿托伐他汀20mg組LVEDD、LVEF顯著改善，且優(yōu)于對照組(P均<0.05)。結(jié)論：他汀類短期治療能改善慢性非缺血性心臟病心衰患者的心功能、BNP及6分鐘步行距離;中長期治療有望提高LVEF、縮小LVEDD，所以他汀類有益于慢性心臟病心衰的治療。

　　【關(guān)鍵詞】 心力衰竭 缺血性 阿托伐他汀 利鈉肽 腦 心室功能

　　Abstract：ob[x]jective:To investigate the efficacy of statin on non|ischemic heart failure patients.Methods:A total of 60 non-ischemic heart failure patients after standard therapy for 1 month were randomly divided into atorvastatin group (n=28) and control group (n=32).The changes on the degree of New York heart association(NYHA),brain natriuretic Peptide(BNP),left ventricular ejection fraction(LVEF), left ventricular end|diastolic dimension(LVEDD) and six|minutes walk distance(6MWD) were observed after 12 weeks and 24 weeks.Results:In atorvastatin group, NYHA stage, BNP and 6MWD significantly improved(P<0.05 all),and more than those of control group(P<0.05) after 12 weeks treatments,LVEDD significantly reduced and LVEF significantly increased(P<0.05 all) and improved more than those of control group(P<0.05) after 24 weeks treatments.Conclusion:Statin can improve heart function,BNP and 6MWD in chronic non|ischemic heart failure patients after short|term treatments and may increase LVEF and reduce LVEDD after mid|term or long|term treatments.Statin is helpful for chronic heart failure patients.

　　Key words：Heart failure,congestive;Atorvastatin;Natriuretic peptide,brain;Ventricular function,left

　　他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，具有除降血脂以外的心血管系統(tǒng)多效性作用，可能對治療慢性心衰有效，如阻斷各種細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子，改善內(nèi)皮功能，增加內(nèi)皮一氧化氮合成功能，減少氧自由基的生成，阻斷炎癥反應等。本研究探討他汀治療對慢性心衰患者心功能(NYHA分級和左室射血分數(shù))、血漿腦利鈉肽、左室舒張末期內(nèi)徑及6 min步行距離的影響。

　　1 資料與方法

　　1.1 一般資料

　　選擇2006年11月至2007年4月間在上海胸科醫(yī)院就診的60例非缺血性慢性心衰患者，男38例，女22例。其中，擴張型心肌病38例，高血壓性心臟病18例，糖尿病性心肌病4例。入選標準：(1)男性或非妊娠期與哺乳期女性;(2)慢性收縮性心衰，紐約心臟協(xié)會心功能分級(NYHA)Ⅱ～Ⅳ的心衰患者;(3)LVEF≤45%和(或)左室舒張末徑(LVEDD)≥60mm;(4)入選前已給予標準心衰治療超過1個月(包括ACEI、β受體阻滯劑和利尿劑)。排除標準：(1)已知或懷疑有缺血性心臟病的患者;(2)瓣膜性心臟病，肥厚型心肌病，風濕性心臟病，先天性心臟病，嚴重慢性阻塞性呼吸道疾病;(3)肝臟疾病(肝酶升高2倍以上);(4)應用其他研究用藥或1個月內(nèi)參加其他臨床研究者。

　　1.2 方法

　　(1)入選慢性非缺血性心衰患者60例，年齡55～87歲，隨機分為阿托伐他汀(商品名：立普妥，輝瑞制藥有限公司)20mg組(28例)和安慰劑組(32例)，均連續(xù)用藥6個月，分別于3個月和6個月時隨訪二次并測量相關(guān)參數(shù)[NYHA分級、BNP、LVEF、LVEDD以及6 min步行距離(6MWD)]，兩組基本治療(ACEI、β受體阻滯劑和利尿劑)相同;(2)臨床心功能評估按NYHA分級標準;(3)實驗室檢查：BNP測定采用放射免疫法;(4)超聲心動圖測定：受試者取左側(cè)臥位，采用美國Philips SONOS 5500型彩色超聲心動圖儀測定LVEF及LVEDD;(5)6分鐘步行距離測定：1 級少于300 m，2級為300～374.9 m，3級為375～449.5 m，4級超過450 m。級別越低心功能越差。達到3級與4級者，可說心臟功能接近或已達到正常。

　　1.3 資料分析及統(tǒng)計

　　計數(shù)資料的比較采用x2檢驗，計量資料的比較采用t檢驗和方差分析，P<0.05為差異有顯著性。

　　2 結(jié)果

　　進入試驗的60例患者在前12周均完成原始記錄，后12周內(nèi)有1例死亡。試驗中未發(fā)現(xiàn)其他不良反應，所有病例無肝功能異常和肌酸激酶升高。

　　2.1 治療前情況

　　兩組治療前一般情況、NYHA分級、BNP、LVEF、LVEDD以及6MWD、血脂及基本治療比較(見表1)。兩組相關(guān)參數(shù)及基本治療無顯著差異(P>0.05)。

　　表1 非缺血性心臟病心衰兩組治療前基本參數(shù)的比較(略)

　　2.2 治療12周時

　　治療12周時阿托伐他汀組的 NYHA分級、BNP、6MWD及血脂水平的改善優(yōu)于對照組(P<0.05),但兩組的LVEF、LVEDD無顯著差異(P>0.05)，見表2。

　　表2 治療12周后兩組心功能和血脂比較(略)

　　注：與對照組比較△P<0.05。

　　2.3 兩組治療24周時LVEF、LVEDD比較

　　治療24周時阿托伐他汀治療組的LVEF、LVEDD較對照組顯著改善(P<0.05)，見表3。

　　表3 兩組左室射血分數(shù)、左室舒張末內(nèi)徑治療前、后比較(略)

　　注：治療前后比較*P<0.05，與對照組比較△P<0.05。

　　3 討論

　　他汀類藥物目前已廣泛應用于冠心病的防治。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有除降血脂以外的心血管系統(tǒng)多效性作用，諸如改善心肌肥厚[1～4]，抗氧化作用及改善血管內(nèi)皮功能[5，6]、下調(diào)血管緊張素Ⅱ受體1型(AT1R)[7]、抗炎[8]、恢復心臟自主神經(jīng)功能[9]等，可能對治療慢性心衰有效。

　　心力衰竭是任何原因的初始心肌損傷(心肌梗塞、血液動力負荷過重、炎癥)，引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，后導致心室射血和充盈功能低下。在初始心肌損傷后有多種內(nèi)源性神經(jīng)激素(如交感活性、RAA系統(tǒng)、精氨酸加壓素等)被激活，神經(jīng)激素長期的慢性激活促使心肌重塑，加重心肌損傷和心功能損害，后者又進一步激活神經(jīng)激素形成惡性循環(huán)。他汀類藥物能改善神經(jīng)激素的失衡和心臟功能，對慢性心衰有積極的治療作用[10～12]。治療組用藥12周時NYHA分級、6分鐘步行距離已明顯改善，可能系他汀類藥物阻斷了上述惡性循環(huán)。

　　Horwich TB等[13]研究了單中心臨床治療和/或心臟移植評價的收縮性心衰(EF≤40%)患者551例，平均年齡(52±13)歲，平均LVEF(25±7)%，其中45%為缺血性心臟病(CAD)患者，在接受他汀治療的45%患者中包括73%的CAD患者和22%的非CAD患者。接受他汀治療的患者更多為老年和男性，高血壓、糖尿病和吸煙的發(fā)生率高。治療組和非治療組LVEF和膽固醇水平相似。在一年的隨訪中他汀治療對缺血性和非缺血性患者均提高生存率，無須緊急心臟移植率(91%∶72%, P<0.001，81%∶ 63%, P<0.001)。調(diào)整了年齡、性別、CAD、膽固醇、糖尿病、代謝、血紅蛋白、肌酐、紐約心功能分級等危險因素后，他汀治療仍是提高生存率的獨立預測因子[HR 0.41, 95% CI(0.18～0.94)]。

　　馬薩諸塞州波士頓哈佛醫(yī)學院Brigham婦女醫(yī)院的James Liao博士及其同事研究了14周他汀類藥物治療對48例有癥狀、非缺血性擴張型心肌病患者的心功能、神經(jīng)激素平衡障礙和癥狀的作用。他們發(fā)現(xiàn)，應用辛伐他汀治療能適度降低總膽固醇和LDL膽固醇水平，并且沒有明顯改變甘油三脂或HDL膽固醇水平，血壓和心率也沒有變化。研究結(jié)果表明，辛伐他汀治療組出現(xiàn)功能容量改善的病人是對照組的2倍多(39%∶16%), 而辛伐他汀組出現(xiàn)功能分級惡化的病人也少于對照組(4.3%∶12%)。

　　他汀類藥物為心衰患者提供了額外的治療手段。盡管該類藥物確實會降低膽固醇水平，但是它們的有益作用可能并不完全是降低膽固醇的結(jié)果。因此，心衰患者或膽固醇水平并未增高，但有心血管危險的病人將從他汀類治療中受益。

　　在應用他汀類藥物治療心衰的適應證確定之前，需要進行具有死亡率終末點的大型前瞻性臨床試驗。有對照的多國羅蘇伐他汀治療心衰研究(CORONA)共納入了5 759例患者，隨機分為瑞舒伐他汀組(10mg/d)和安慰劑組。主要終點為心血管死亡、非致命性心肌梗塞或卒中的聯(lián)合終點。次要終點包括全因死亡、冠脈事件、特定病因的心源性猝死、因不穩(wěn)定心絞痛或心衰加重住院等。另一項多中心、大規(guī)模、隨機安慰劑對照、雙盲研究：意大利心衰(GISSI-HF)試驗旨在比較瑞舒伐他汀(10mg/d)與n-3多不飽和脂肪酸(1g/d)對慢性心衰患者心血管事件發(fā)生率和死亡率的影響?？梢韵嘈?，CORONA和GISSI-HF研究結(jié)果公布后，將為他汀類藥物是否對治療慢性心衰有益及其可能的作用機制提供有力證據(jù)。