心臟手術(shù)中魚精蛋白重度不良反應致嚴重循環(huán)抑制的臨床對策

作者：王曉偉，梁永年，陳 宇，吳延虎，陳亦江，張石江，秦建偉，陳 亮    作者單位：(南京醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，1. 胸心外科;2. 麻醉科，江蘇 南京，210029)

【摘要】  目的 探討心臟手術(shù)中魚精蛋白中和肝素時重度不良反應致嚴重循環(huán)抑制的臨床治療對策。方法 回顧性分析我科心臟手術(shù)中魚精蛋白重度不良反應致嚴重循環(huán)抑制的病例資料，總結(jié)臨床特征和救治重點。11例(8例給藥后3～5 min，3例給藥后30 min左右)出現(xiàn)嚴重循環(huán)抑制，其中3例為罕見的綜合型(非心源性肺水腫型和災難性肺血管收縮型綜合作用)。結(jié)果 4例經(jīng)藥物治療和心臟按摩好轉(zhuǎn)。7例二次轉(zhuǎn)機，6例患者順利停機，1例不能停機行ECMO支持。表現(xiàn)為綜合型(即非心源性肺水腫型和災難性肺血管收縮型綜合作用)的3例患者，2例繼發(fā)多器官功能衰竭分別死于術(shù)后5天和7天，1例ECMO支持320 h后成功脫機，出院，死亡率66%。其他患者均。結(jié)論 魚精蛋白重度不良反應至嚴重循環(huán)抑制是心臟手術(shù)中的嚴重并發(fā)癥，難以預測。必要的預防措施和果斷的二次轉(zhuǎn)機是成功救治的關(guān)鍵。非心源性肺水腫型和災難性肺血管收縮型綜合作用的患者死亡率極高，ECMO支持是有效的治療手段。

【關(guān)鍵詞】  心臟手術(shù);魚精蛋白;循環(huán)抑制;臨床對策

Clinical Treatment of Circulatory Collapse Deriving from theSevere Adverse Reaction to Protamine during Heart Surgery

　　WANG Xiao-wei,LIANG Yong-nian,CHEN Yu,WU Yan-hu,

　　CHEN Yi-jiang,ZHANG Shi-jiang,QIN Jian-wei,CHEN Liang

　　(The first affiliated hospital of Nanjing Medical University,Jiangsu Nanjing 210029, China)

　　Abstract: ob[x]jectIVE To explore the clinical treatment of circulatory collapse deriving from the severe adverse reaction to protamine after cardiopulmonary bypass. METHODS We retrospectively analyzed data of patients with circulatory collapse from the severe adverse reaction to protamine(11 patients),and summarized the clinical characteristics and acute management. Among them, 3 patients diagnosed with rare combination type of noncardiac pulmonary edema with catastrophic pulmonary vasoconstriction.RESULTS Circulation status became stable in 4 patients after drug therapies and heart massage, and the other 7 patients received re-cardiopulmonary bypass. Of them, 6 patients weaned off bypass successfully and 1 patient needed ECMO support. Among 3 patients with combination type of noncardiac pulmonary edema with catastrophic pulmonary vasoconstriction, two of them died of MODS and one of them survived after 320 hours ECMO support. The mortality was 66%. CONCLUSION Circulatory collapse deriving from severe adverse reaction to protamine after cardiopulmonary bypass is a severe complication and can not be predicted. Preventive treatment and immediate re-cardiopulmonary bypass are the key point to rescue. The mortality of patients with combination type of noncardiac pulmonary edema with catastrophic pulmonary vasoconstriction is higher and ECMO support is the effective treament.

　　Key words： Open heart operation; Protamine; Circulatory collapse; Clinical treatment

　　CPB手術(shù)中肝素必須使用魚精蛋白中和，雖然魚精蛋白是一種相對安全的藥物,但使用過程中不良反應時有發(fā)生。重度不良反應死亡率高、預后差，臨床亦未找到滿意的防治措施[1]?；仡櫺苑治鑫以?993年8月至2008年8月心臟手術(shù)中魚精蛋白不良反應發(fā)生情況,特別是導致嚴重循環(huán)抑制的病例，以總結(jié)其臨床特點和防治對策。

　　1 資料與方法

　　1.1 臨床資料 1993年8月至2008年8月，本院心內(nèi)直視手術(shù)因輸注魚精蛋白而發(fā)生重度不良反應致嚴重循環(huán)抑制病例11例。其中男性7例,女性4例，平均年齡(26±10.5)歲。房間隔缺損3例，室間隔缺損2例，法洛四聯(lián)癥、動脈導管未閉合并感染性心內(nèi)膜炎、主動脈瓣狹窄伴關(guān)閉不全、冠心病、二尖瓣狹窄、心臟外傷各1例。

　　1.2 手術(shù)方法 常規(guī)胸骨正中切口，懸吊心包，升主動脈遠端和上下腔插管(主動脈瓣手術(shù)插腔房管)，常規(guī)劑量肝素化(3 mg/kg)后建立CPB。有1例房間隔缺損為不停跳下手術(shù)，其余均心臟停跳。中度低溫，4℃冷晶體停搏液順灌心肌保護。心內(nèi)操作完畢后，主動脈根部排氣開放，心臟復跳，后并行循環(huán)。血流動力學穩(wěn)定后停機。魚精蛋白按1.2∶1經(jīng)靜脈系統(tǒng)給藥中和肝素。

　　2 結(jié) 果

　　8例患者在魚精蛋白輸注后(5例在給藥后數(shù)分鐘，3例在給藥后30 min左右縫合心包時)，出現(xiàn)血壓下降，心率減慢，心跳減弱，右心膨脹，氣道壓升高。迅速推注腎上腺素、去氧腎上腺素，手控呼吸，心臟按摩。同時給予甲潑尼龍、鈣劑。4例患者經(jīng)上述處理后血壓回升，心臟跳動逐漸有力，氣道壓下降，繼續(xù)微泵給予腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素及其他血管活性藥物。4例患者無明顯好轉(zhuǎn)，迅速全血肝素化二次轉(zhuǎn)機，并行循環(huán)至心跳有力、血壓、心律、心率穩(wěn)定、血氣結(jié)果滿意，再觀察半小時以上無反復后停機拔管。3例患者再次緩慢輸入魚精蛋白中和肝素，1例患者未給魚精蛋白，仔細電凝止血后關(guān)胸。以上患者均出院。

　　3例表現(xiàn)為綜合型的患者(房間隔缺損、動脈導管未閉、心臟外傷各1例)在給藥后數(shù)分鐘出現(xiàn)血壓驟降，心臟收縮無力，心臟膨脹、紫紺，跳動緩慢并很快蠕動，肺動脈壓明顯增高，氣道壓高達40 cmH2O以上,氣管插管內(nèi)涌出大量淡黃色、粉紅色血水。迅速心臟按摩，推注腎上腺素、去氧腎上腺素、多巴胺等，麻醉機呼氣末正壓(PEEP)調(diào)致大值并手控呼吸，同時肝素化二次轉(zhuǎn)機。第1例房間隔缺損患者轉(zhuǎn)流128 min后停機拔管，但在二次給予魚精蛋白中和肝素的試驗劑量時，患者再次出現(xiàn)兇險的毒性反應，再次轉(zhuǎn)機189 min后才能停機拔管，不再給魚精蛋白，予以新鮮冰凍血漿、血小板、冷沉淀、纖維蛋白原、止血藥物后，仔細電凝止血后關(guān)胸(此后我科再遭遇需二次轉(zhuǎn)機的患者均不再給予魚精蛋白中和肝素)?；颊咴诒O(jiān)護病房很快出現(xiàn)多器官功能衰竭，術(shù)后5天死亡。第2例動脈導管未閉患者再次轉(zhuǎn)流275 min后停機拔管，電凝止血關(guān)胸后轉(zhuǎn)監(jiān)護病房，術(shù)后出現(xiàn)腎功能衰竭并繼發(fā)多器官功能衰竭，死于術(shù)后7天。第3例心臟外傷患者轉(zhuǎn)流4個小時后不能停機，遂行ECMO支持轉(zhuǎn)監(jiān)護病房，320個小時后成功脫機，經(jīng)治療出院。

　　3 討 論

　　魚精蛋白是一種多聚陽離子多肽，是從魚精中提取的一種低分子蛋白。自1939年應用以來，已被廣泛應用于心臟和血管手術(shù)、透析和白細胞清除術(shù)術(shù)中中和肝素。血管內(nèi)注射后，魚精蛋白會和肝素的聚戊糖序列結(jié)合形成中性鹽，使肝素失活，從而消除肝素的抗凝作用[2-3]。

　　3.1 魚精蛋白不良反應的分類 魚精蛋白的不良反應早已被證實，據(jù)報道其發(fā)生率在0.06%～10.6%[4]。對海產(chǎn)品或魚類過敏，或是曾經(jīng)使用過魚精蛋白，特別是糖尿病患者使用魚精蛋白鋅胰島素的，更容易發(fā)生魚精蛋白不良反應。

　　Horrow等[5]將魚精蛋白引起的不良反應分為三種類型:Ⅰ型:快速給藥導致的低血壓反應型。Ⅱ型:過敏樣反應型。主要表現(xiàn)為以皮膚、粘膜、內(nèi)臟器管的水腫，體循環(huán)血管阻力下降，支氣管痙攣，氣道壓上升等。又可分為A:真正過敏反應,如過敏性休克;B:即刻過敏樣反應;C:遲發(fā)性過敏樣反應,即非心源性肺水腫, 表現(xiàn)為呼吸道阻力極高，氣管內(nèi)溢出大量血性或淡黃色泡沫痰。Ⅲ型:災難性肺血管收縮型：表現(xiàn)為血壓嚴重下降、右心室膨脹、左房壓降低、肺動脈高壓。不同類型不良反應在臨床上常呈交叉出現(xiàn)。文獻顯示非心源性肺水腫型和災難性肺血管收縮型發(fā)生率要低得多，但死亡率極高[6]。本組11例患者雖都導致嚴重循環(huán)抑制，但3例合并非心源性肺水腫和災難性肺血管收縮的綜合型患者，2例死亡，僅1例患者用ECMO救治存活，死亡率高達66%。

　　3.2 魚精蛋白不良反應的發(fā)生機制 關(guān)于魚精蛋白不良反應的發(fā)生機制研究頗多，但主要在以下四個方面[7-8]：

　　3.2.1 魚精蛋白對心臟有直接抑制作用 直接抑制心肌纖維收縮力，削弱心肌細胞對強心甙等藥物的正性肌力作用，誘發(fā)心肌細胞釋放腫瘤壞死因子對心肌細胞產(chǎn)生毒性，抑制竇房結(jié)的功能。

　　3.2.2 魚精蛋白畢竟是異體蛋白，應用后會產(chǎn)生IgE抗體，附著于肥大細胞，當?shù)诙谓邮荇~精蛋白時IgE與抗原結(jié)合,從而觸發(fā)肥大細胞脫顆粒，釋放組織胺和其它血管活性物質(zhì),產(chǎn)生真正過敏反應(快速型),可致嚴重低血壓,甚至心跳驟停而致死。

　　3.2.3 魚精蛋白對血管既可產(chǎn)生舒張作用(主要是對體循環(huán)血管),又可產(chǎn)生收縮效應(主要是對肺循環(huán)血管)[9]。魚精蛋白、魚精蛋白-肝素復合物通過血小板或中性粒細胞激活補體產(chǎn)生C3a和C5a而引起血管擴張。魚精蛋白也可引起組織胺、白三稀、血管內(nèi)皮舒張因子和其它內(nèi)源性血管活性物質(zhì)釋放,引起外周血管擴張。魚精蛋白使血小板在肺部聚集，導致肺毛細血管血栓阻塞，還引起血栓素A2升高,使肺血管收縮，這些都導致肺血管阻力增加。

　　3.2.4 魚精蛋白激活補體系統(tǒng)，或直接刺激肥大細胞、嗜堿性粒細胞釋放組胺、類胰蛋白酶等,導致血管通透性升高,氣道痙攣。

　　3.3 臨床對策 魚精蛋白不良反應是多因素作用的結(jié)果，無法預測。我們的經(jīng)驗是預防為主，一旦發(fā)生不良反應，就必須果斷處理，對二次轉(zhuǎn)機決不猶豫。

　　3.3.1 盡量減少魚精蛋白用量，分次緩慢注射魚精蛋白，或通過主動脈根部注入魚精蛋白。體外手術(shù)后創(chuàng)面滲血，外科醫(yī)生常常認為魚精蛋白量不夠要求追加用量。而魚精蛋白過量，不僅血中游離魚精蛋白增加，毒性增加，而且可以加重創(chuàng)面滲血。我們主張魚精蛋白和肝素用量之比以1.2∶1為宜。當然如果采用魚精蛋白滴定法測定系統(tǒng)則更準確。

　　注射速度要緩慢，甚至可以使用微量泵。對魚、海洋動物及碘過敏者，肺動脈高壓、糖尿病及二次手術(shù)者，應分次、少量注射魚精蛋白，再根據(jù)ACT值增補。

　　經(jīng)升主動脈根部給藥，避免魚精蛋白對心肌的直接抑制作用,并繞開了肺循環(huán)，減少肺內(nèi)組胺的釋放和肺血管的收縮反應，尤其對肺動脈高壓者[11]。

　　3.3.2 其他預防措施 雖然魚精蛋白不良反應的發(fā)生難以預測，但根據(jù)發(fā)生機制和病理過程，提前給予預防措施和藥物仍是必要的。CPB后維持足夠的麻醉深度，在注射魚精蛋白前給予葡萄糖酸鈣、激素以及抗組胺藥等都是預防魚精蛋白各種不良反應的重要措施。

　　3.3.3 果斷處理 魚精蛋白不良反應的發(fā)生時間不定，但多在給藥后立即出現(xiàn)，且很多在注藥的同時就有明顯的呼吸和循環(huán)反應，使用魚精蛋白后，需嚴密監(jiān)測血壓、心率、心臟充盈情況和氣道阻力。一旦出現(xiàn)血壓下降，右心膨脹，心率變慢甚至心跳驟停，氣道阻力增加等情況，必須立即處理。

　　早期心血管活性藥物的應用是搶救成功的關(guān)鍵。立即靜脈推注腎上腺素或多巴胺,同時直接心臟按摩，再給予甲潑尼龍、異丙嗪等強心、抗過敏藥。麻醉機給予高PEEP,或直接改手控呼吸。由于腎上腺素和多巴胺使肺血管收縮,肺循環(huán)阻力增加,加重右心衰竭, 如果情況好轉(zhuǎn)，血壓心率能維持，應當給予擴張肺血管的藥物,例如硝酸甘油、前列腺素等[11]。如經(jīng)以上處理,病情無好轉(zhuǎn)則應緊急建立CPB再次轉(zhuǎn)機。

　　轉(zhuǎn)流期間根據(jù)病情變化,調(diào)整腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素、硝酸甘油、米力農(nóng)等藥物的使用劑量。直至心臟搏動有力,心律正常,血壓穩(wěn)定,血氧滿意后再逐步減流量直至停機。對于二次停機后是否用魚精蛋白中和，文獻報道各不相同。早年我們?nèi)圆捎迷俅昔~精蛋白中和的方法。但第8例患者，出現(xiàn)了魚精蛋白的再次重度不良反應。此后我們不再使用魚精蛋白二次中和，而用止血藥、纖維蛋白原、新鮮血漿、血小板、冷沉淀，并電凝止血。如果CPB不能停機，應盡早使用ECMO支持，使心臟、肺得到充分的休息，全身氧供和血流動力學處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，遏制病情的進一步惡化，促進心肺功能順利恢復，以避免可能隨之而來的多器官功能衰竭。本組1例患者轉(zhuǎn)流不能停機，經(jīng)ECMO支持320 h后順利停機，出院，就是一個很好的例子。

　　3.3.4 輔助治療 維持有效的血容量，保護腦、腎臟等重要器官的灌注維持體溫在37℃～37.5℃，可加快肝素代謝，減少滲血。

【參考文獻】
  　　[1] 邱立成，朱金如，李樹軍，等. 魚精蛋白毒性反應的臨床表現(xiàn)與機制 [J]. 中華胸心血管外科雜志, 2002，18(3)：144-146.

　　[2] Balhorn R. The protamine family of sperm nuclear proteins [J]. Genome Biol,2007，8(9): 227.

　　[3] Nybo M, Madsen JS. Serious anaphylactic reactions due to protamine sulfate: a systematic literature review [J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol,2008，103(2):192-196.

　　[4] Panos A, Orrit X, Chevalley C, et al.Dramatic post-cardiotomy outcome, duo to severe anaphylactic reaction to protamine [J]. Eur J Cardiothorac Surg,2003，24(2):325-327.

　　[5] Horrow JC. Protamine: a review of its toxicity [J]. Anesth Analg, 1985,64(3):348-361.

　　[6] Poullis M, Shackcloth M. Catastrophic cardiovascular adverse reactions to protamine [J]. Chest, 2003, 124(1): 411-412.

　　[7] Welsby IJ, Newman MF, Phillips-Bute B,et al. Hemodynamic changes after protamine administration:association with mortality after coronary artery bypass surgery [J]. Anesthesiology, 2005, 102(2):308-314.

　　[8] Takakura K, Mizogami M, Fukuda S.Protamine sulfate causes endothelium-independent vasorelaxation via inducible nitric oxide synthase pathway [J]. Can J Anesth, 2006， 53 (2): 162-167.

　　[9] Hamada Y, Kameyama Y, Narita H,et al. Protamine after heparin produces hypotension resulting from decreased sympathetic outflow secondary to increased nitric oxide in the central nervous system [J]. Anesth Analg,2005，100(1):33-37.

　　[10] Seifert HA,Jobes DR,Ten Have T,et al. Adverse events after protamine administration following cardiopulmonary bypass in infants and children [J]. Anesth Analg,2003，97(2):383-389.

　　[11] Ocal A, Kiris I, Erdinc M, et al. Efficiency of prostacyclin in the treatment of protamine-mediated right ventricular failure and acute pulmonary hypentensio [J].Tohoku J Exp Med,2005，207(1):51-58.