頭頸癌免疫治療潛在靶點(diǎn)
文章來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)發(fā)布日期：2025-03-12瀏覽次數(shù)：3 本研究中，研究人員通過體外實(shí)驗(yàn)、體內(nèi)皮下腫瘤模型和轉(zhuǎn)基因原位腫瘤模型，揭示 Plac1 表達(dá)通過誘導(dǎo)表皮生長因子受體內(nèi)吞和再循環(huán)來增加 PI3K/AKT 信號通路活性，從而促進(jìn) HNSCC 進(jìn)展。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn) Plac1+腫瘤細(xì)胞通過 CXCL11/CXCR3 招募 CD4+T 細(xì)胞，并通過 PVR/TIGIT 誘導(dǎo) Treg 分化，進(jìn)而通過 LTA/LTBR 激活 Plac1+腫瘤細(xì)胞的致瘤信號，形成一個(gè)相互促進(jìn)的促腫瘤循環(huán)。這些發(fā)現(xiàn)為 HNSCC 中 CTA 的分子特征提供了見解，并有助于個(gè)性化治療策略的發(fā)展。
01
研究背景
頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）每年新增病例達(dá) 100 萬例，是全球第六大常見癌癥。盡管在 HNSCC 的治療手段方面取得了進(jìn)展，尤其是靶向治療和免疫治療的引入和發(fā)展，但仍有相當(dāng)數(shù)量患者的預(yù)后不佳，尤其是晚期 HNSCC 患者，其腫瘤復(fù)發(fā)或出現(xiàn)淋巴結(jié)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。HNSCC 治療的主要挑戰(zhàn)在于腫瘤異質(zhì)性，包括腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境（TME）異質(zhì)性和個(gè)體異質(zhì)性，這凸顯了對 HNSCC 發(fā)病和進(jìn)展的分子機(jī)制進(jìn)行更深入理解的必要性。
單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq）技術(shù)的發(fā)展極大地促進(jìn)了異質(zhì)性細(xì)胞群體的研究，它能夠全面探究單個(gè)細(xì)胞群體的轉(zhuǎn)錄組特征。該技術(shù)已被用于研究包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）在內(nèi)的多種癌癥類型中的腫瘤微環(huán)境（TME）。此外，新型的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（ST）技術(shù)克服了 scRNA-seq 技術(shù)的局限性，能夠直接獲取接近單細(xì)胞水平的高分辨率轉(zhuǎn)錄組表達(dá)譜。來自 HNSCC 患者的大量公共 scRNA-seq 數(shù)據(jù)集和 ST 數(shù)據(jù)為研究人員開展研究提供了寶貴的資源。
02
調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞增強(qiáng) Plac1+ 細(xì)胞的惡性生物學(xué)特性
研究人員發(fā)現(xiàn)，TGFB1/EGFR、LTA/LTBR、CD46/JAG1 和 AREG/EGFR 配體-受體對在 CD4+T 細(xì)胞-Plac1+腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)強(qiáng)于 CD4+T 細(xì)胞-Plac1?腫瘤細(xì)胞，其中 LTA/LTBR 的表達(dá)對 Tregs 和 Plac1+細(xì)胞具有高度特異性。研究人員還觀察到 Plac1+上皮周圍 CD4+T 細(xì)胞浸潤的比例更高。研究人員評估了不同 rhLTA 濃度處理的 HNSCC 細(xì)胞的活力，并觀察到細(xì)胞活力提高。由于下游基因也在“細(xì)胞外基質(zhì)受體相互作用”和“粘著斑”中富集，這些與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、細(xì)胞遷移和侵襲特性相關(guān)，研究人員通過 qPCR 評估了 EMT 相關(guān)基因，并通過遷移實(shí)驗(yàn)評估了遷移和侵襲能力。正如預(yù)期的那樣，用rhLTA刺激會(huì)導(dǎo)致上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)基因的上調(diào)，并增強(qiáng)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）細(xì)胞的遷移和侵襲能力?？傊?，在 Plac1+腫瘤細(xì)胞與調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs）的相互作用中，Tregs 可通過脂磷壁酸/脂磷壁酸受體（LTA/LTBR）軸以及 PI3K/AKT 通路的激活來增強(qiáng) Plac1+腫瘤細(xì)胞的惡性特征。
調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞增強(qiáng) Plac1+細(xì)胞的惡性生物學(xué)特性
03
研究結(jié)論
總之，本研究結(jié)果表明，CTA 基因之一 Plac1 在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）腫瘤細(xì)胞中特異性表達(dá)，該基因通過增強(qiáng) PI3K/AKT 通路和誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）分化這兩種機(jī)制促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)表明 Plac1 是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌免疫治療的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。
