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揭示非小細(xì)胞肺癌中吉西他濱耐藥的生物標(biāo)志物

文章來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)發(fā)布日期：2025-03-12瀏覽次數(shù)：2
本研究中，研究人員首證明了hsa_circ_0125356通過(guò)結(jié)合miR-582-5p/FGF9軸調(diào)控WNT經(jīng)典和非經(jīng)典信號(hào)通路，在NSCLC中上調(diào)并作為吉西他濱耐藥的生物標(biāo)志物，這為確定治療NSCLC吉西他濱耐藥的治療靶點(diǎn)提供了新的方向。
01

研究背景

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占原發(fā)性肺癌病例的 40% - 55%，近年來(lái)其發(fā)病率有所上升，對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。目前，以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療仍是 NSCLC 的主要治療模式，但其復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍較高?；熢诓豢汕谐托g(shù)后復(fù)發(fā)的 NSCLC 患者的治療中得到了廣泛應(yīng)用。然而，化療耐藥性的出現(xiàn)對(duì)化療療效構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)，導(dǎo)致預(yù)后不良。

吉西他濱是臨床治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）常用的化療藥物之一。吉西他濱與其他化療藥物聯(lián)合使用是治療晚期 NSCLC 的一線化療方案。吉西他濱與多西他賽聯(lián)合治療肺腺癌可使中位疾病進(jìn)展時(shí)間為 4.1 個(gè)月，中位總生存期為 9.4 個(gè)月，1 年和 2 年生存率分別為 37.9%和 10.7%。此外，吉西他濱與多西他賽聯(lián)合用藥被認(rèn)為是治療 NSCLC 的有效且耐受性良好的方案，尤其是對(duì)于腺癌 NSCLC 患者，總體緩解率高達(dá) 43%。然而，吉西他濱耐藥性一直限制著有效治療晚期 NSCLC 的能力。吉西他濱耐藥性的潛在機(jī)制難以解決，因?yàn)樵S多驅(qū)動(dòng)致癌過(guò)程的基因本身也會(huì)干擾吉西他濱誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。近年來(lái)，有研究報(bào)道，環(huán)狀 RNA（circRNA）是一種新型的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，為癌癥治療中吉西他濱耐藥性提供了進(jìn)一步的見(jiàn)解。

02

Hsa_circ_0125356 通過(guò) miR-582-5p/FGF9 軸維持吉西他濱耐藥性

轉(zhuǎn)錄組測(cè)序顯示，F(xiàn)GF9 在 A549-GR 細(xì)胞中的表達(dá)高于 A549 細(xì)胞。通過(guò) ELISA 試劑盒檢測(cè)，非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系培養(yǎng)上清液中的 FGF9 水平明顯高于無(wú)細(xì)胞培養(yǎng)基，尤其是在吉西他濱耐藥的 A549-GR 細(xì)胞的上清液中。此外，蛋白質(zhì)印跡的結(jié)果表明，F(xiàn)GFR3 在 A549-GR 細(xì)胞中的表達(dá)高于 A549 細(xì)胞或其他非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞。在吉西他濱暴露下，敲低 A549-GR 細(xì)胞中的 FGF9 后，IC50 值降低，而在 A549 細(xì)胞中過(guò)表達(dá) FGF9 后，IC50 值則升高，這表明 FGF9 的敲低使腫瘤細(xì)胞對(duì)吉西他濱更敏感，而 FGF9 的過(guò)表達(dá)則明顯增加了吉西他濱耐藥性。通過(guò)細(xì)胞活力測(cè)定、集落形成測(cè)定和遷移能力測(cè)定也得到了類似的結(jié)果。免疫熒光結(jié)果顯示，F(xiàn)GF9 敲低增強(qiáng)了吉西他濱耐藥細(xì)胞系中 DNA 損傷標(biāo)志物γH2AX 的表達(dá)。而在過(guò)表達(dá) FGF9 的吉西他濱耐藥細(xì)胞系中觀察到了相反的結(jié)果。流式細(xì)胞術(shù)顯示，F(xiàn)GF9 過(guò)表達(dá)降低了 A549 細(xì)胞的凋亡率，而敲低 FGF9 則增加了 A549-GR 細(xì)胞在吉西他濱暴露下的凋亡敏感性。研究結(jié)果還表明，F(xiàn)GF9 的過(guò)表達(dá)強(qiáng)烈消除了 hsa_circ_0125356 敲低和 miR-582-5p 過(guò)表達(dá)所誘導(dǎo)的抑制作用，而 FGF9 的沉默則導(dǎo)致了相反的結(jié)果。這些發(fā)現(xiàn)表明，hsa_circ_0125356 是通過(guò)海綿吸附 miR-582-5p/FGF9 通路來(lái)促進(jìn)吉西他濱耐藥性的。