菁英云享計劃 | 領域前沿，HER2陰性乳腺癌治療新曙光

乳腺癌已成為目前全球第一大威脅女性健康的癌癥類型。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）新數(shù)據(jù)顯示，女性中新發(fā)乳腺癌患者為276,480例，占女性癌癥的30%，死亡率為22%。但與此同時，乳腺癌的治療手段也伴隨著專業(yè)領域知識的不斷推陳出新，快速向個體化、綜合性、全方位方向演進。

由中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會主辦的“‘維易’文獻交流會——中青年專家菁英云享計劃”系列直播會始終關注乳腺癌診療新進展，自2021年舉辦至今獲得了乳腺癌領域?qū)＜业膹V泛關注。2022年7月28日，“維易”文獻交流會再度來襲，特邀天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院劉紅教授、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心王濤教授、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心郝曉鵬教授及數(shù)位專家，共同聚焦與三陰性乳腺癌（TNBC）及HR+/HER2-乳腺癌相關的新研究進展，并結(jié)合案例深度交流了乳腺癌的規(guī)范診治和長期管理，以期為臨床工作帶來幫助。本文擷取精華以饗讀者。

TNBC未來十年治療的前景概述

TNBC是一種高異質(zhì)性乳腺癌，具有侵襲性強和預后差的特點。此前相關研究提示，對早期TNBC添加PD-(L)1抑制劑或有更大獲益。基于此觀點，2022年2月18日，意大利米蘭大學Giuseppe Curgliano教授以《早期乳腺癌免疫治療——未來十年的研究議程》1為題發(fā)表綜述文章。本次文獻交流會中，賈勇圣教授對此文展開了別開生面的解讀。

該綜述提到GeparNuevo、Impassion 031、KEYNOTE-522、I-SPY2、NEOTRIP五大隨機對照試驗（RCT），尤其KEYNOTE-522奠定了對早期TNBC開展免疫治療聯(lián)合化療作為新輔助治療的理念基礎。其中GeparNeuvo在新輔助化療中添加度伐利尤單抗（PD-L1抑制劑）治療高危早期TNBC，但并未實現(xiàn)主要觀察終點病理完全緩解（pCR）率提高的目的（48%-66% vs. 44.2%-53.4%, p=0.287）。不過其次要觀察終點3年無侵襲性疾病生存率（iDFS）從77.2%提高至85.6%（p=0.0398），3年患者無遠處轉(zhuǎn)移生存率（DDFS）及3年總生存率（OS）均提高（78.4%-91.7%, p=0.0078; 83.5%-95.2%, p=0.0108）。因此2021年ASCO年會上專家肯定了這種策略，認為該方案具有長期獲益。

獲得更理想結(jié)果的試驗是歷時五年發(fā)布的KEYNOTE-522研究（研究設計見圖1），該研究是一項III期多中心RCT研究，入組未經(jīng)治療的、無遠處轉(zhuǎn)移（T1c N1-2或T2 N0-2）的TNBC患者，按2:1隨機分為試驗組與對照組，試驗組接受帕博利珠單抗8周期+新輔助化療（紫杉醇+卡鉑4周期序貫多柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺4周期），對照組接受安慰劑+同方案的新輔助化療，手術后兩組患者分別接受帕博利珠單抗治療9周期或安慰劑治療。

研究亮點在于：

① 研究設計方面，采用雙終點研究設計，主要研究終點包括pCR率（ypT0/Tis ypN0）及意向治療（ITT）人群無事件生存期（EFS）；

② 研究結(jié)果方面，試驗組vs.對照組pCR率存在性差異（64.8% vs. 51.2%, p=0.00055）；

③ 長期獲益方面，帕博利珠單抗治療組36月EFS優(yōu)于對照組（84.5% vs. 76.8%, p＜0.001）。

賈勇圣教授特別指出，KEYNOTE-522、Impassion 031等研究帶來了相關啟示：免疫治療在早期TNBC“全人群”中都顯示出獲益，提示了早期TNBC相較于轉(zhuǎn)移性TNBC可能具有更好的腫瘤免疫微環(huán)境。

本綜述的亮點在于勾勒出了TNBC未來十年免疫治療的前景，賈勇圣教授總結(jié)其內(nèi)容：

① 敏感“Marker”的開放：ctDNA可以預測早期乳腺癌新輔助治療的療效及預后，也是新輔助化療后有病灶殘留TNBC的重要風險分層因素，未來在ctDNA動態(tài)監(jiān)測指導下的TNBC治療策略也值得期待；應用免疫評分而非TNBC亞型，可以預測免疫治療組療效優(yōu)于單純化療組；pCR作為TNBC中強的預后因素之一，應根據(jù)pCR結(jié)合相關治療策略實現(xiàn)動態(tài)調(diào)整。將類似這些特征整合到全面的免疫圖譜中可能會克服單一生物標志物的局限性。

② 對“低ER”領域的“蠶食”：應該努力將新輔助免疫檢查點抑制劑（ICI）擴展到其他可能從該策略中受益的患者群體中，如雌激素受體（ER）低表達（1-9%）患者在生物學上與TNBC非常相似，未來的TNBC免疫治療試驗應包括這類患者，用以闡明他們是否在化療中添加ICI可以同樣獲益。

③ 對新進研究成果的免疫聯(lián)合轉(zhuǎn)化（PARP抑制劑、卡培他濱、ADC）：用于治療TNBC的新型活性藥物正在出現(xiàn)，并可能為傳統(tǒng)化療的降級提供機會。特別值得關注的是，靶向人滋養(yǎng)層細胞表面糖蛋白抗原（Trop-2）抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）戈沙妥珠單抗（SG）可提高晚期TNBC患者的生存率，目前正在進行的早期研究包括SG與阿替利珠單抗聯(lián)合用于新輔助治療后有殘留病灶且ctDNA可檢測的TNBC患者。未來的研究結(jié)果將告訴我們，在早期TNBC中引入ADC類藥物是否可以獲得更好的結(jié)果。

TROPiCS-02研究：戈沙妥珠單抗在HR+/HER2-治療中被寄予厚望

SEER數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，HR+/HER2-約占所有新發(fā)乳腺癌病例的70%，HR+/HER2-也是常見的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）亞型。HR+/HER2-mBC患者治療方案的選擇非常重要，目前國內(nèi)外權威指南一線內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑，但隨著HR+/HER2-mBC對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性，患者的主要治療選擇僅限于單藥化療，然而接受單藥化療的患者的預后較差，一、二線解救治療后缺乏標準治療方案，亟待尋找新型靶點或作用機制藥物優(yōu)化治療模式，以期達到長期帶瘤生存的目的。

Trop-2在多種實體腫瘤中均展現(xiàn)出高表達的特性，以Trop-2這一新秀靶點而研發(fā)的ADC代表藥物戈沙妥珠單抗（SG）正在投入一系列的臨床研究中。

TROPiCS-02研究2是一項全球性、多中心、開放標簽的III期臨床試驗，入組標準為HR+/HER2-不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0或1，經(jīng)2-4線化療的成年患者；如果患者在（新）輔助治療后12個月內(nèi)疾病進展，則該mBC患者經(jīng)1線治療也可入組。在任何情況下，入組患者必須至少接受過1種紫杉類藥物、1種CDK4/6抑制劑和一種內(nèi)分泌治療?；颊?:1隨機入組，接受SG（10 mg/kg IV，第1和8天，每21天一周期）或醫(yī)生選擇的治療方案（TPC）（卡培他濱、艾立布林、長春瑞濱或吉西他濱），直至出現(xiàn)疾病進展或無法耐受的毒性。根據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1），主要研究終點為盲法獨立評審委員中心（BICR）評估的無進展生存期（PFS），次要終點包括OS、當?shù)匮芯空撸↙IR）及BICR評估的客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DOR）和臨床獲益率（CBR）、患者報告的預后（PRO）以及安全性。研究設計見圖3。

研究證實：

① 經(jīng)多線治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌（接受以內(nèi)分泌為基礎的治療，包括CDK4/6i治療，及晚期階段至少2線化療），SG相比TPC具有統(tǒng)計學PFS獲益（5.5 vs. 4.0個月）；

② 研究達到主要終點：BICR評估的PFS，降低疾病進展或死亡風險34%（HR, 0.66; P<0.001）；

③ 任何時間點SG組仍存活且未發(fā)生進展的患者比例均高于TPC組，1年時SG組的PFS率為TPC組的3倍（21% vs. 7%）；

④ 在計劃的OS期中分析中，觀察到SG組的OS相比TPC有數(shù)值上的改善趨勢；結(jié)果尚未成熟，進一步的隨訪正在進行；

⑤ SG組相比TPC組有更高的生存質(zhì)量(QoL)獲益，延遲EORTC生活質(zhì)量量表(QLQ-C30)、疲勞量表和總體健康狀況/QoL量表的惡化；

⑥ SG的安全性譜可管理，與既往研究結(jié)果一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。

周金妹醫(yī)生總結(jié)TROPiCS-02研究結(jié)論指出：

戈沙妥珠單抗被證實具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的獲益，應被視為對于既往多線經(jīng)治且治療選擇有限的患者人群的潛在的治療選擇。