菁英云享計(jì)劃 | 領(lǐng)域前沿，HER2陰性乳腺癌治療新曙光

乳腺癌已成為目前全球第一大威脅女性健康的癌癥類型。據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）新數(shù)據(jù)顯示，女性中新發(fā)乳腺癌患者為276,480例，占女性癌癥的30%，死亡率為22%。但與此同時(shí)，乳腺癌的治療手段也伴隨著專業(yè)領(lǐng)域知識(shí)的不斷推陳出新，快速向個(gè)體化、綜合性、全方位方向演進(jìn)。

由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)主辦的“‘維易’文獻(xiàn)交流會(huì)——中青年專家菁英云享計(jì)劃”系列直播會(huì)始終關(guān)注乳腺癌診療新進(jìn)展，自2021年舉辦至今獲得了乳腺癌領(lǐng)域?qū)＜业膹V泛關(guān)注。2022年7月28日，“維易”文獻(xiàn)交流會(huì)再度來(lái)襲，特邀天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院劉紅教授、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心王濤教授、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心郝曉鵬教授及數(shù)位專家，共同聚焦與三陰性乳腺癌（TNBC）及HR+/HER2-乳腺癌相關(guān)的新研究進(jìn)展，并結(jié)合案例深度交流了乳腺癌的規(guī)范診治和長(zhǎng)期管理，以期為臨床工作帶來(lái)幫助。本文擷取精華以饗讀者。

TNBC未來(lái)十年治療的前景概述

TNBC是一種高異質(zhì)性乳腺癌，具有侵襲性強(qiáng)和預(yù)后差的特點(diǎn)。此前相關(guān)研究提示，對(duì)早期TNBC添加PD-(L)1抑制劑或有更大獲益?；诖擞^點(diǎn)，2022年2月18日，意大利米蘭大學(xué)Giuseppe Curgliano教授以《早期乳腺癌免疫治療——未來(lái)十年的研究議程》1為題發(fā)表綜述文章。本次文獻(xiàn)交流會(huì)中，賈勇圣教授對(duì)此文展開了別開生面的解讀。

該綜述提到GeparNuevo、Impassion 031、KEYNOTE-522、I-SPY2、NEOTRIP五大隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），尤其KEYNOTE-522奠定了對(duì)早期TNBC開展免疫治療聯(lián)合化療作為新輔助治療的理念基礎(chǔ)。其中GeparNeuvo在新輔助化療中添加度伐利尤單抗（PD-L1抑制劑）治療高危早期TNBC，但并未實(shí)現(xiàn)主要觀察終點(diǎn)病理完全緩解（pCR）率提高的目的（48%-66% vs. 44.2%-53.4%, p=0.287）。不過(guò)其次要觀察終點(diǎn)3年無(wú)侵襲性疾病生存率（iDFS）從77.2%提高至85.6%（p=0.0398），3年患者無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（DDFS）及3年總生存率（OS）均提高（78.4%-91.7%, p=0.0078; 83.5%-95.2%, p=0.0108）。因此2021年ASCO年會(huì)上專家肯定了這種策略，認(rèn)為該方案具有長(zhǎng)期獲益。

獲得更理想結(jié)果的試驗(yàn)是歷時(shí)五年發(fā)布的KEYNOTE-522研究（研究設(shè)計(jì)見圖1），該研究是一項(xiàng)III期多中心RCT研究，入組未經(jīng)治療的、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（T1c N1-2或T2 N0-2）的TNBC患者，按2:1隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，試驗(yàn)組接受帕博利珠單抗8周期+新輔助化療（紫杉醇+卡鉑4周期序貫多柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺4周期），對(duì)照組接受安慰劑+同方案的新輔助化療，手術(shù)后兩組患者分別接受帕博利珠單抗治療9周期或安慰劑治療。

研究亮點(diǎn)在于：

① 研究設(shè)計(jì)方面，采用雙終點(diǎn)研究設(shè)計(jì)，主要研究終點(diǎn)包括pCR率（ypT0/Tis ypN0）及意向治療（ITT）人群無(wú)事件生存期（EFS）；

② 研究結(jié)果方面，試驗(yàn)組vs.對(duì)照組pCR率存在性差異（64.8% vs. 51.2%, p=0.00055）；

③ 長(zhǎng)期獲益方面，帕博利珠單抗治療組36月EFS優(yōu)于對(duì)照組（84.5% vs. 76.8%, p＜0.001）。

賈勇圣教授特別指出，KEYNOTE-522、Impassion 031等研究帶來(lái)了相關(guān)啟示：免疫治療在早期TNBC“全人群”中都顯示出獲益，提示了早期TNBC相較于轉(zhuǎn)移性TNBC可能具有更好的腫瘤免疫微環(huán)境。

本綜述的亮點(diǎn)在于勾勒出了TNBC未來(lái)十年免疫治療的前景，賈勇圣教授總結(jié)其內(nèi)容：

① 敏感“Marker”的開放：ctDNA可以預(yù)測(cè)早期乳腺癌新輔助治療的療效及預(yù)后，也是新輔助化療后有病灶殘留TNBC的重要風(fēng)險(xiǎn)分層因素，未來(lái)在ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下的TNBC治療策略也值得期待；應(yīng)用免疫評(píng)分而非TNBC亞型，可以預(yù)測(cè)免疫治療組療效優(yōu)于單純化療組；pCR作為TNBC中強(qiáng)的預(yù)后因素之一，應(yīng)根據(jù)pCR結(jié)合相關(guān)治療策略實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)調(diào)整。將類似這些特征整合到全面的免疫圖譜中可能會(huì)克服單一生物標(biāo)志物的局限性。

② 對(duì)“低ER”領(lǐng)域的“蠶食”：應(yīng)該努力將新輔助免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）擴(kuò)展到其他可能從該策略中受益的患者群體中，如雌激素受體（ER）低表達(dá)（1-9%）患者在生物學(xué)上與TNBC非常相似，未來(lái)的TNBC免疫治療試驗(yàn)應(yīng)包括這類患者，用以闡明他們是否在化療中添加ICI可以同樣獲益。

③ 對(duì)新進(jìn)研究成果的免疫聯(lián)合轉(zhuǎn)化（PARP抑制劑、卡培他濱、ADC）：用于治療TNBC的新型活性藥物正在出現(xiàn)，并可能為傳統(tǒng)化療的降級(jí)提供機(jī)會(huì)。特別值得關(guān)注的是，靶向人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面糖蛋白抗原（Trop-2）抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）戈沙妥珠單抗（SG）可提高晚期TNBC患者的生存率，目前正在進(jìn)行的早期研究包括SG與阿替利珠單抗聯(lián)合用于新輔助治療后有殘留病灶且ctDNA可檢測(cè)的TNBC患者。未來(lái)的研究結(jié)果將告訴我們，在早期TNBC中引入ADC類藥物是否可以獲得更好的結(jié)果。

TROPiCS-02研究：戈沙妥珠單抗在HR+/HER2-治療中被寄予厚望

SEER數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，HR+/HER2-約占所有新發(fā)乳腺癌病例的70%，HR+/HER2-也是常見的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）亞型。HR+/HER2-mBC患者治療方案的選擇非常重要，目前國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南一線內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑，但隨著HR+/HER2-mBC對(duì)內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性，患者的主要治療選擇僅限于單藥化療，然而接受單藥化療的患者的預(yù)后較差，一、二線解救治療后缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案，亟待尋找新型靶點(diǎn)或作用機(jī)制藥物優(yōu)化治療模式，以期達(dá)到長(zhǎng)期帶瘤生存的目的。

Trop-2在多種實(shí)體腫瘤中均展現(xiàn)出高表達(dá)的特性，以Trop-2這一新秀靶點(diǎn)而研發(fā)的ADC代表藥物戈沙妥珠單抗（SG）正在投入一系列的臨床研究中。

TROPiCS-02研究2是一項(xiàng)全球性、多中心、開放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)，入組標(biāo)準(zhǔn)為HR+/HER2-不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0或1，經(jīng)2-4線化療的成年患者；如果患者在（新）輔助治療后12個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展，則該mBC患者經(jīng)1線治療也可入組。在任何情況下，入組患者必須至少接受過(guò)1種紫杉類藥物、1種CDK4/6抑制劑和一種內(nèi)分泌治療?；颊?:1隨機(jī)入組，接受SG（10 mg/kg IV，第1和8天，每21天一周期）或醫(yī)生選擇的治療方案（TPC）（卡培他濱、艾立布林、長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱），直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受的毒性。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1），主要研究終點(diǎn)為盲法獨(dú)立評(píng)審委員中心（BICR）評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括OS、當(dāng)?shù)匮芯空撸↙IR）及BICR評(píng)估的客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和臨床獲益率（CBR）、患者報(bào)告的預(yù)后（PRO）以及安全性。研究設(shè)計(jì)見圖3。

研究證實(shí)：

① 經(jīng)多線治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌（接受以內(nèi)分泌為基礎(chǔ)的治療，包括CDK4/6i治療，及晚期階段至少2線化療），SG相比TPC具有統(tǒng)計(jì)學(xué)PFS獲益（5.5 vs. 4.0個(gè)月）；

② 研究達(dá)到主要終點(diǎn)：BICR評(píng)估的PFS，降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)34%（HR, 0.66; P<0.001）；

③ 任何時(shí)間點(diǎn)SG組仍存活且未發(fā)生進(jìn)展的患者比例均高于TPC組，1年時(shí)SG組的PFS率為TPC組的3倍（21% vs. 7%）；

④ 在計(jì)劃的OS期中分析中，觀察到SG組的OS相比TPC有數(shù)值上的改善趨勢(shì)；結(jié)果尚未成熟，進(jìn)一步的隨訪正在進(jìn)行；

⑤ SG組相比TPC組有更高的生存質(zhì)量(QoL)獲益，延遲EORTC生活質(zhì)量量表(QLQ-C30)、疲勞量表和總體健康狀況/QoL量表的惡化；

⑥ SG的安全性譜可管理，與既往研究結(jié)果一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。

周金妹醫(yī)生總結(jié)TROPiCS-02研究結(jié)論指出：

戈沙妥珠單抗被證實(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的獲益，應(yīng)被視為對(duì)于既往多線經(jīng)治且治療選擇有限的患者人群的潛在的治療選擇。