侯明教授：ITP聯(lián)合治療的新進(jìn)展 | 2022老年血液高峰論壇

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括體液免疫和細(xì)胞免疫在內(nèi)的多種免疫途徑參與其中，導(dǎo)致血小板過度破壞，巨核細(xì)胞產(chǎn)板不良；而且ITP發(fā)病機(jī)制具有異質(zhì)性，單一用藥不能達(dá)到理想的療效。在2022年7月9日舉辦的“第七屆京醫(yī)論壇—2022老年血液高峰論壇”上，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院侯明教授以“ITP聯(lián)合治療的新進(jìn)展”為題，從一線和二線聯(lián)合治療兩個(gè)方面，介紹了ITP聯(lián)合治療的新研究進(jìn)展。

一線聯(lián)合治療

1.地塞米松聯(lián)合重組人血小板生成素（rhTPO）

侯明教授團(tuán)隊(duì)于2020年在American Journal of Hematology雜志上，發(fā)表了一項(xiàng)大劑量地塞米松聯(lián)合rhTPO對(duì)比大劑量地塞米松一線治療ITP的多中心、開放、隨機(jī)對(duì)照臨床研究。在該研究中，聯(lián)合組在第1-4天和第11-14天使用大劑量地塞米松（40mg/d，QD），第1-14天使用rhTPO（300U/kg，QD）；單藥組僅在第1-4天和第11-14天使用大劑量地塞米松（40mg/d，QD）。該研究分析了196例患者，聯(lián)合組100例，單藥組96例。對(duì)于療效分析結(jié)果，聯(lián)合組和單藥組6個(gè)月持續(xù)緩解（SR）率分別為51%和35%（P=0.020），12個(gè)月SR率分別為46%和30%（P=0.026）；聯(lián)合組的緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）也優(yōu)于單藥組。對(duì)于安全性分析結(jié)果，聯(lián)合組出現(xiàn)了顱內(nèi)出血、高血壓、高血糖和血栓事件，但發(fā)生率低與單藥組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。侯明教授總結(jié)道，大劑量地塞米松聯(lián)合rhTPO治療的初始緩解（IR）和持續(xù)緩解均優(yōu)于單藥組，且rhTPO能夠通過誘導(dǎo)免疫耐受提高持續(xù)緩解率。侯明教授表示，該聯(lián)合方案是重度ITP患者很好的一線治療選擇。

2.地塞米松聯(lián)合艾曲泊帕

侯明教授接著介紹了兩項(xiàng)大劑量地塞米松聯(lián)合TPO受體激動(dòng)劑—艾曲泊帕治療ITP的臨床試驗(yàn)結(jié)果。第一項(xiàng)為2014年發(fā)表于Blood雜志的一項(xiàng)研究，該研究納入的12例患者第1-4天接受地塞米松（40mg，QD），第5-32天接受艾曲泊帕（50mg，QD）；患者6個(gè)月SR率為99%，12個(gè)月SR率為66.7%，中位DOR為8.3（1.5-16.8）個(gè)月。第二項(xiàng)為2020年發(fā)表于British Journal of Hematology雜志的一項(xiàng)研究，患者接受地塞米松（40mg×4d/4w）聯(lián)合艾曲泊帕治療（25-75mg，QD，12w）；結(jié)束治療后血小板＞50×10⁹/L持續(xù)6個(gè)月的患者比例為56.2%（26/46），中位DOR為301（14-1082）天。侯明教授總結(jié)道，地塞米松聯(lián)合艾曲泊帕與地塞米松聯(lián)合rhTPO的療效結(jié)果相似，總體而言，聯(lián)合方案6個(gè)月持續(xù)緩解率均要優(yōu)于單藥治療。

3.地塞米松聯(lián)合利妥昔單抗

侯明教授介紹了兩項(xiàng)地塞米松聯(lián)合利妥昔單抗（RTX）對(duì)比大劑量地塞米松一線治療ITP的臨床試驗(yàn)結(jié)果。第一項(xiàng)為2010年發(fā)表于Blood雜志的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果，該研究聯(lián)合組納入49例患者，單藥組納入52例，結(jié)果表明聯(lián)合組和單藥組6個(gè)月SR₅₀率（6個(gè)月時(shí)血小板＞50×10⁹/L）分別為63%和36%（P=0.004），6個(gè)月SR₁₀₀率分別為53%和33%（P=0.019），無(wú)特殊不良事件的報(bào)道。第二項(xiàng)為2013年發(fā)表于Blood雜志的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果，該研究結(jié)果表明聯(lián)合組6個(gè)月、12個(gè)月SR率以及DOR均高于單藥組，無(wú)特殊不良事件的報(bào)道。侯明教授總結(jié)道，該聯(lián)合方案一線治療ITP能夠達(dá)到很好的持續(xù)緩解，且從兩項(xiàng)研究的安全性報(bào)告來看，該方案并沒有增加ITP患者的感染風(fēng)險(xiǎn)。

4.地塞米松聯(lián)合奧司他韋

侯明教授團(tuán)隊(duì)2021年于Lancet Hematology雜志發(fā)表了一項(xiàng)大劑量地塞米松聯(lián)合奧司他韋對(duì)比大劑量地塞米松一線治療ITP的前瞻性、多中心、隨機(jī)開放臨床研究。聯(lián)合組和單藥組分別納入了43例和47例患者。對(duì)于療效分析結(jié)果，14天初步緩解（IR）率在聯(lián)合組和單藥組分別為86%和66%（P=0.030），6個(gè)月SR率分別為53%和30%（P=0.032），但兩組的達(dá)緩解時(shí)間（TTR）和DOR無(wú)差異。對(duì)于安全性分析結(jié)果，對(duì)比單藥組，聯(lián)合組出血相關(guān)不良事件發(fā)生率降低，生活質(zhì)量更高。侯明教授總結(jié)道，地塞米松聯(lián)合奧司他韋的療效優(yōu)于單藥地塞米松，而且不良反應(yīng)輕微、短暫、可控；該口服聯(lián)合方案的一線應(yīng)用能使非重癥ITP患者在門診便可完成治療。

5.地塞米松聯(lián)合全反式維甲酸（ATRA）

隨后，侯明教授介紹了北京大學(xué)人民醫(yī)院張曉輝教授團(tuán)隊(duì)2021年發(fā)表于Lancet Hematology雜志的一項(xiàng)大劑量地塞米松聯(lián)合ATRA對(duì)比大劑量地塞米松一線治療ITP的臨床研究。該研究聯(lián)合組和單藥組分別納入了66例患者，盡管兩組IR率相似，但聯(lián)合組SR率高于單藥組（68% vs 41%，P=0.0017）。對(duì)于安全性而言，主要不良事件為ATRA相關(guān)的皮膚干燥和頭痛。侯明教授總結(jié)道，地塞米松聯(lián)合ATRA在ITP患者中顯示出卓越的療效，盡管ATRA相關(guān)不良事件發(fā)生率較高，但由于ATRA使用時(shí)間較短，不良事件輕微且可控。

6.地塞米松聯(lián)合嗎替麥考酚酯（MMF）

2021年新英格蘭雜志發(fā)表了一項(xiàng)大劑量地塞米松聯(lián)合MMF對(duì)比單藥地塞米松一線治療ITP的研究。聯(lián)合組和單藥組分別納入了59例和61例患者；無(wú)論MMF劑量如何，聯(lián)合組長(zhǎng)期療效均優(yōu)于單藥組。侯明教授表示，盡管該聯(lián)合方案取得了很好的療效，但會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，還應(yīng)慎重考慮該方案的一線使用。

二線聯(lián)合療法

1.RTX聯(lián)合rhTPO

侯明教授團(tuán)隊(duì)于2015年在Blood雜志上發(fā)表了一項(xiàng)RTX聯(lián)合rhTPO對(duì)比單藥RTX用于激素治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的ITP患者的臨床研究。聯(lián)合組和單藥RTX組分別納入了83例和40例患者，聯(lián)合組和單藥組完全緩解（CR）率分別為45.4%和23.7%（P=0.026），TTR分別為7天和28天（P=0.004）。對(duì)于安全性結(jié)果，聯(lián)合組出現(xiàn)了血栓、腦出血和抗TPO抗體，但兩者無(wú)差異。

2.達(dá)那唑聯(lián)合ATRA

侯明教授介紹了北京大學(xué)人民醫(yī)院張曉輝教授團(tuán)隊(duì)2017年于Lancet Hematology雜志發(fā)表的一項(xiàng)達(dá)那唑聯(lián)合ATRA對(duì)比單藥達(dá)那唑二線治療ITP患者的研究。該研究聯(lián)合組和單藥組分別納入47例和49例患者；52周的隨訪時(shí)間內(nèi)，聯(lián)合組的血小板計(jì)數(shù)高于單藥組。侯明教授表示，達(dá)那唑聯(lián)合ATRA是全口服方案，對(duì)于激素治療無(wú)效和復(fù)發(fā)的普通型ITP患者而言是值得考慮的二線選擇，其不良事件主要為ATRA相關(guān)的皮膚干燥和頭痛，但也是可控的。

3.RTX聯(lián)合ATRA

侯明教授介紹了北京大學(xué)人民醫(yī)院張曉輝教授團(tuán)隊(duì)2021年于Blood雜志發(fā)表的一項(xiàng)RTX聯(lián)合ATRA對(duì)比單藥RTX二線治療ITP患者的研究結(jié)果。聯(lián)合組納入了112例患者，給藥方案為：ATRA 12周（20mg/m²，QD）+RTX 6周（100mg，QW）；單藥RTX組納入56例，給藥方案為：RTX 6周（100mg，QW）。聯(lián)合組總緩解率（ORR）和SR率高于單藥組（ORR，80% vs 59%；SR率，61% vs 41%）；聯(lián)合組的無(wú)復(fù)發(fā)生存率也高于單藥RTX組。且無(wú)特殊不良事件的報(bào)道。

總結(jié)

侯明教授總結(jié)道，對(duì)于重癥ITP患者而言，目前一線聯(lián)合治療的是大劑量地塞米松聯(lián)合rhTPO或TPO受體激動(dòng)劑。一線口服聯(lián)合方案的研究探索，如地塞米松聯(lián)合奧司他韋或ATRA或MMF，很有希望改變非重癥ITP患者現(xiàn)在的治療模式，使其能夠在門診完成治療。目前，侯明教授團(tuán)隊(duì)正在開展大劑量地塞米松聯(lián)合咖啡酸一線治療ITP的臨床試驗(yàn)，希望能夠?yàn)镮TP患者帶來更多的治療選擇。