2022 ASCO速遞丨CART-ddBCMA治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤療效突出

靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法已被證明對(duì)復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者有效。CART-ddBCMA是一種自體抗BCMA CAR-T細(xì)胞療法，利用一種新的合成結(jié)合域，稱為D域（D-Domain），代替了典型的單鏈抗體（scFv）結(jié)合位點(diǎn)，降低了免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)，且高度穩(wěn)定。美國(guó)麻省總醫(yī)院癌癥中心Matthew J. Frigault博士團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增的I期人體試驗(yàn)，這項(xiàng)試驗(yàn)的目的是評(píng)估在RRMM患者中應(yīng)用CART-ddBCMA的安全性和有效性。

研究方法

本項(xiàng)試驗(yàn)針對(duì)的是既往接受過(guò)≥3種治療方案或是三藥難治（包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和CD38單克隆抗體）的RRMM患者。單采后，允許在制造過(guò)程中進(jìn)行橋接治療。患者在第-5至-3天接受氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺（30/300mg/m²/天）治療，第0天輸注CART-ddBCMA。劑量遞增隊(duì)列為100（DL1）和300（DL2）x10⁶（±20%）CAR+ T細(xì)胞，然后在DL1劑量組進(jìn)行擴(kuò)展。主要終點(diǎn)是不良事件（AE）發(fā)生率，包括劑量限制性毒性（DLT）。其他終點(diǎn)包括緩解深度和持續(xù)時(shí)間（IMWG標(biāo)準(zhǔn)）、微小殘留?。∕RD，clonoSEQ）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。分別進(jìn)行1個(gè)月和3個(gè)月隨訪的患者符合在RRMM患者中應(yīng)用CART-ddBCMA的安全性和有效性的評(píng)估條件。

研究結(jié)果

截至2022年5月3日，31例患者（25例 DL1;6例 DL2）可進(jìn)行安全性和療效評(píng)估，中位年齡為66歲（范圍：44-76），既往中位治療線數(shù)為5線（3-16），其中12例（39%）患者有髓外病變（EMD）。

31例患者中28例出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），僅有1例患者（DL2）為3級(jí)，其他患者CRS均≤2級(jí)。7例患者出現(xiàn)了免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）（5例，≤2級(jí)；2例，3級(jí)），其中DL1（5%）和DL2（17%）劑量組各有1例3級(jí)ICANS。標(biāo)準(zhǔn)治療使所有患者的CRS/ICANS在30天內(nèi)消退，且無(wú)后遺癥。

可評(píng)估患者的總緩解率（ORR）為99%，完全緩解/嚴(yán)格意義的完全緩解（CR/sCR）率為71%，≥非常好的部分緩解（VGPR）率為94%。31例中19例（61%）可評(píng)估患者達(dá)到MRD≥10-5的效果。在DL1給藥的前6例患者中，4例（67%）患者持續(xù)sCR超過(guò)18個(gè)月。

研究結(jié)論

兩個(gè)劑量水平組（100和300x10⁶ CAR+ T細(xì)胞）未達(dá)到大耐受劑量（MTD）。100x10⁶ CAR+T細(xì)胞被選為2期劑量（RP2D）。CART-ddBCMA的CAR-T細(xì)胞活性高且細(xì)胞產(chǎn)量高。CART-ddBCMA的不良事件概況可能與其他CAR-T產(chǎn)品存在差異。未觀察到組織靶向毒性。在RP2D組（n=25）中，無(wú)≥3級(jí)CRS，有1例（4%）3級(jí)ICANS。在所有患者（n=31）中，未觀察到延遲性神經(jīng)毒性或帕金森病事件。目前，已證明CART-ddBCMA治療RRMM臨床有效，ORR為100%，CR/sCR率和≥VGPR率分別為71%和94%。已經(jīng)觀察到超過(guò)18個(gè)月的持續(xù)緩解，包括EMD患者。關(guān)鍵的II期試驗(yàn)在今年啟動(dòng)。