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2022 ASCO速遞丨CART-ddBCMA治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤療效突出

文章來(lái)源:醫(yī)脈通發(fā)布日期:2022-06-22瀏覽次數(shù):70

靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法已被證明對(duì)復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)患者有效。CART-ddBCMA是一種自體抗BCMA CAR-T細(xì)胞療法,利用一種新的合成結(jié)合域,稱為D域(D-Domain),代替了典型的單鏈抗體(scFv)結(jié)合位點(diǎn),降低了免疫原性的風(fēng)險(xiǎn),且高度穩(wěn)定。美國(guó)麻省總醫(yī)院癌癥中心Matthew J. Frigault博士團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增的I期人體試驗(yàn),這項(xiàng)試驗(yàn)的目的是評(píng)估在RRMM患者中應(yīng)用CART-ddBCMA的安全性和有效性。


研究方法


本項(xiàng)試驗(yàn)針對(duì)的是既往接受過(guò)≥3種治療方案或是三藥難治(包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和CD38單克隆抗體)的RRMM患者。單采后,允許在制造過(guò)程中進(jìn)行橋接治療。患者在第-5至-3天接受氟達(dá)拉濱環(huán)磷酰胺(30/300mg/m2/天)治療,第0天輸注CART-ddBCMA。劑量遞增隊(duì)列為100(DL1)和300(DL2)x106(±20%)CAR+ T細(xì)胞,然后在DL1劑量組進(jìn)行擴(kuò)展。主要終點(diǎn)是不良事件(AE)發(fā)生率,包括劑量限制性毒性(DLT)。其他終點(diǎn)包括緩解深度和持續(xù)時(shí)間(IMWG標(biāo)準(zhǔn))、微小殘留?。∕RD,clonoSEQ)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。分別進(jìn)行1個(gè)月和3個(gè)月隨訪的患者符合在RRMM患者中應(yīng)用CART-ddBCMA的安全性和有效性的評(píng)估條件。


研究結(jié)果


截至2022年5月3日,31例患者(25例 DL1;6例 DL2)可進(jìn)行安全性和療效評(píng)估,中位年齡為66歲(范圍:44-76),既往中位治療線數(shù)為5線(3-16),其中12例(39%)患者有髓外病變(EMD)。


31例患者中28例出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS),僅有1例患者(DL2)為3級(jí),其他患者CRS均≤2級(jí)。7例患者出現(xiàn)了免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)(5例,≤2級(jí);2例,3級(jí)),其中DL1(5%)和DL2(17%)劑量組各有1例3級(jí)ICANS。標(biāo)準(zhǔn)治療使所有患者的CRS/ICANS在30天內(nèi)消退,且無(wú)后遺癥。


可評(píng)估患者的總緩解率(ORR)為99%,完全緩解/嚴(yán)格意義的完全緩解(CR/sCR)率為71%,≥非常好的部分緩解(VGPR)率為94%。31例中19例(61%)可評(píng)估患者達(dá)到MRD≥10-5的效果。在DL1給藥的前6例患者中,4例(67%)患者持續(xù)sCR超過(guò)18個(gè)月。



研究結(jié)論


兩個(gè)劑量水平組(100和300x106 CAR+ T細(xì)胞)未達(dá)到大耐受劑量(MTD)。100x106 CAR+T細(xì)胞被選為2期劑量(RP2D)。CART-ddBCMA的CAR-T細(xì)胞活性高且細(xì)胞產(chǎn)量高。CART-ddBCMA的不良事件概況可能與其他CAR-T產(chǎn)品存在差異。未觀察到組織靶向毒性。在RP2D組(n=25)中,無(wú)≥3級(jí)CRS,有1例(4%)3級(jí)ICANS。在所有患者(n=31)中,未觀察到延遲性神經(jīng)毒性或帕金森病事件。目前,已證明CART-ddBCMA治療RRMM臨床有效,ORR為100%,CR/sCR率和≥VGPR率分別為71%和94%。已經(jīng)觀察到超過(guò)18個(gè)月的持續(xù)緩解,包括EMD患者。關(guān)鍵的II期試驗(yàn)在今年啟動(dòng)。