漢防己甲素配合放射線增敏治療鼻咽癌的臨床研究

作者：曹遠(yuǎn)東,孫新臣,成紅艷,于大海,葛小林　李宜坤 ,薛幼華,林茜,馬春陽

作者單位：東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 腫瘤科,江蘇 南京 210009

【摘要】  目的：觀察漢防己甲素用于鼻咽癌放療的增敏作用及其毒副反應(yīng)。方法：112例鼻咽癌患者隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組在放療第1天開始服用漢防己甲素，每次40 mg，每天3次，直至放療結(jié)束，放療采用6MV-X線常規(guī)分割外放射治療，鼻咽部DT66～72 Gy/33～36 F/6～7 W,頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶治療量DT60～66 Gy/30～33 F/6～7 W。對照組單純放療，其設(shè)野和劑量均同治療組。結(jié)果：放療結(jié)束后1個(gè)月鼻咽部MRI復(fù)查評價(jià)療效，近期有效率治療組為89.3%，對照組為69.6%，治療組近期療效明顯，差異有顯著意義(P<0.05)；治療組放療期間骨髓抑制、放射性皮炎、口干、咽痛和消化道反應(yīng)等同對照組比較無顯著性差異(P>0.05)。結(jié)論：鼻咽癌放療中漢防己甲素是一種理想的放射增敏劑，值得在臨床上進(jìn)一步應(yīng)用推廣。

【關(guān)鍵詞】  漢防己甲素； 鼻咽癌； 放療； 放射增敏劑

    放射治療是鼻咽癌的主要治療手段，但是即使是性放射治療,局部復(fù)發(fā)仍然是鼻咽癌治療失敗的主要原因。提高放療劑量能夠提高局部控制率，但會造成周圍重要組織不可耐受的副反應(yīng)，尤其是腫瘤已侵犯重要器官時(shí)，因此限制了放療劑量的增加。另外，由于腫瘤組織中乏氧細(xì)胞對放療不敏感，再加上放療后期腫瘤細(xì)胞的加速再增殖，都是影響放療療效的重要原因。為解決這些問題,國內(nèi)外開展了放射增敏劑的研究。孫新臣等［1］研究發(fā)現(xiàn)，漢防己甲素(Tetrandrine,Tet)是一種細(xì)胞周期關(guān)卡清除劑，體內(nèi)外對X線都有明顯的增敏作用，為進(jìn)一步證實(shí)其有效性和安全性，作者于2003年2月至2006年8月用Tet配合放療治療了112例鼻咽癌患者，并進(jìn)行了跟蹤隨訪，現(xiàn)將Tet在鼻咽癌放療中的增敏作用及毒副反應(yīng)報(bào)告如下。

    1  資料與方法

    1.1  資料

    從2003年2月至2006年8月，經(jīng)病理學(xué)檢查確診的初治鼻咽癌患者112例,無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，KPS評分≥70分,血象、肝腎功能及心電圖正常，分期采用92福州分期標(biāo)準(zhǔn)，并有影像學(xué)可測量的病灶，且無放療禁忌證，經(jīng)濟(jì)條件不能保證全程用藥或放療后1個(gè)月內(nèi)化療者排除在外，同意放療并簽署放療知情同意書方可入組。入組病人用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（Tet加放療）和對照組（單純放療），每組56例。兩組患者性別、年齡、病理類型、分化程度、臨床分期及卡氏評分經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均無顯著性差異（表1）。表1  兩組患者臨床資料例

    1.2  治療方法

    兩組病例均采用直線加速器6MV-X線及電子線常規(guī)外照射治療，照射野包括鼻咽原發(fā)灶、顱底及頸部轉(zhuǎn)移灶。先用面頸聯(lián)合野加頸部切線野照射，DT36 Gy/18次/3.5周后，縮野避開脊髓改用面頸分野照射，頸部采用X線與電子線混合照射，鼻咽部DT66～72 Gy/33～36 F/6～7 W。頸部淋巴結(jié)預(yù)防量DT50 Gy/25 F/5 W，治療量DT60～66 Gy/30～33 F/6～7 W。治療組在放療第1天起服用Tet(北海陽光藥業(yè)有限公司生產(chǎn))，每次40 mg，每天3次，直至放療結(jié)束。所有病例均按計(jì)劃完成。

    1.3  臨床觀察指標(biāo)

    治療期間每周記錄頸部淋巴結(jié)退縮情況1次。治療中、后及結(jié)束后1個(gè)月行磁共振成像(MRI)檢查各1次。療效評定按國際抗癌聯(lián)盟及衛(wèi)生部規(guī)定的評定腫瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)和客觀有效（CR+PR）。

    1.4  毒副反應(yīng)

    每天記錄放療后皮膚、口腔黏膜和消化道反應(yīng)，每天定時(shí)測量血壓，每周監(jiān)測血常規(guī)，評價(jià)疼痛、顱神經(jīng)癥狀改善情況，每兩周檢測血糖、肝腎功能。觀察指標(biāo)分級標(biāo)準(zhǔn)參照放射腫瘤治療協(xié)作組(RTOG)急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)。

    1.5  統(tǒng)計(jì)方法

    所有資料用Excel記錄，采用STATA 7.0統(tǒng)計(jì)軟件,兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)和方差分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2  結(jié)    果

    2.1  近期療效觀察

    2.1.1  臨床癥狀的緩解  治療組和對照組頭痛、鼻塞等癥狀緩解的平均放療劑量分別為12 Gy和18 Gy，兩者比較有顯著性差異（P<0.05）。

    2.1.2  淋巴結(jié)退縮情況  治療組和對照組經(jīng)治療后，頸部淋巴結(jié)的退縮CR率為27/36(75%)和18/34(52.9%)，PR率為3/36(8.3%)和3/34(8.8%),經(jīng)檢驗(yàn)P<0.05，兩組差異有顯著意義（表2）。表2  兩組淋巴結(jié)退縮情況比較例注：括號中為所占百分比

    2.1.3  原發(fā)灶退縮情況  治療組和對照組經(jīng)治療后，鼻咽原發(fā)灶CR率為39/56(69.6%）和32/56 (57.1%)，PR率為11/56 (19.6%)和7/56 (12.5%),近期有效率分別為50/56(89.3%)和39/56（69.6%），經(jīng)檢驗(yàn)P<0.05(表3)。表3  兩組原發(fā)灶退縮情況比較例注：括號中為所占百分比

    2.2  毒副反應(yīng)

    兩組患者都以口腔黏膜反應(yīng)和放射性皮炎為主，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，不影響放療的順利進(jìn)行，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者骨髓抑制及惡心、嘔吐情況也基本一致（表4）。放療過程中，兩組在血壓、血糖及肝腎功能方面無可評價(jià)的變化。表4  兩組放療毒副反應(yīng)比較例

    3  討    論

    Tet又稱粉防己堿、漢防己堿,主要存在于千金藤屬植物粉防己的根中，為雙芐基異喹啉類衍生物，其分子式為C33H42N2O6。早期的實(shí)驗(yàn)［2-3］ 顯示Tet具有降壓、鎮(zhèn)痛、抗炎、鈣通道阻滯、抗纖維化和降血糖等作用，臨床用于治療高血壓、心律失常和矽肺等疾病具有較好的療效。近年來發(fā)現(xiàn)Tet可抑制鼻咽癌細(xì)胞生長［4］，配合放療具有放射增敏作用，本研究從臨床角度對Tet在鼻咽癌放療中的增敏作用進(jìn)行了安全性和有效性的觀察，并取得了預(yù)期的結(jié)果。

    本研究結(jié)果表明，Tet在鼻咽癌的放射治療中能加快腫瘤的消退速度、提高鼻咽癌原發(fā)灶及頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的全消率,具有明顯的增敏作用。高令山［5］早在1980年報(bào)道了臨床應(yīng)用Tet合并小劑量放射治療肺癌97例，其中60例病灶有不同程度縮小，近期有效率達(dá)61.9%，療效優(yōu)于單純小劑量放療組和單純中藥治療組，提示Tet具有放療增敏作用,本研究結(jié)果與之一致。治療組和對照組在頭痛、鼻塞等癥狀緩解的平均放療劑量分別為12 Gy和18 Gy，且治療結(jié)束后鼻咽癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶有效率，治療組明顯高于對照組，說明Tet配合放療達(dá)到相同療效時(shí)所需的照射劑量可能減少。研究［6-7］還發(fā)現(xiàn)，Tet本身具有抗腫瘤細(xì)胞、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡作用，本研究中治療組較對照組顯示出治療優(yōu)勢也可能與此有關(guān)。

    細(xì)胞增殖周期與放射敏感性有關(guān)，如以死亡為標(biāo)準(zhǔn)，M期敏感，S期的敏感性差，如以分裂延緩為標(biāo)準(zhǔn)，則G2期敏感。孫新臣等［1］研究發(fā)現(xiàn)，Tet是一個(gè)很好的細(xì)胞周期關(guān)卡清除劑,它對X射線的增效機(jī)理是抑制Chk1的表達(dá),減弱對CyclinB1/Cdc2復(fù)合物的抑制作用，促使細(xì)胞由G2期進(jìn)入M期，受損傷的DNA沒有得到完全修復(fù)即進(jìn)入分裂期，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，說明Tet的增敏作用主要是改變細(xì)胞周期的再分布，本研究及田慶中等［8］研究結(jié)果都表明Tet對多種腫瘤細(xì)胞具有放射增敏作用，可以從這里得到很好的解釋。

    在毒副反應(yīng)方面,兩組的毒副反應(yīng)相似，主要表現(xiàn)為口干、咽痛和放射性皮炎等，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且絕大多數(shù)病人經(jīng)一般對癥處理或不作處理均可按計(jì)劃完成放療。其他毒副反應(yīng)如骨髓抑制、肝功能、腎功能等方面兩組之間無差異。治療組在使用Tet后未發(fā)現(xiàn)血壓、血糖、肝腎功能的異常改變。治療組毒副反應(yīng)未見增加，這可能與Tet加速氧自由基的消除、抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)［9］。鄧雨霞等［4，10］研究發(fā)現(xiàn)，Tet清除X射線引起的G2/M期阻滯，其作用呈劑量依賴性。本研究中Tet單劑量給予，沒有不同劑量間的對比，下一步將在不增加藥物毒副反應(yīng)的情況下，尋找應(yīng)用Tet增敏放療的佳劑量，以更好地應(yīng)用于臨床，遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)及預(yù)后尚需進(jìn)一步隨訪觀察。

    總之，Tet可增敏鼻咽癌放療療效，且口服方便,無明顯，可長期應(yīng)用，Tet是一種比較理想的放射增敏劑,值得臨床推廣應(yīng)用，尤其適用于年老體弱不能耐受全量放療的鼻咽癌患者。

 

【參考文獻(xiàn)】
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