新型高靈敏度血液檢測(cè)實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病精診斷及失智程度量化評(píng)估

根據(jù)圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Washington University School of Medicine，WashU Medicine）和瑞典隆德大學(xué)（Lund University）的研究人員的一項(xiàng)研究，一種新開(kāi)發(fā)的阿爾茨海默病血液檢測(cè)方法不僅有助于神經(jīng)退行性疾病的診斷，還能顯示疾病的進(jìn)展程度。

目前已有多種阿爾茨海默病血液檢測(cè)試劑獲批臨床使用（其中包含兩項(xiàng)基于華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院專利技術(shù)的產(chǎn)品）。該類檢測(cè)可輔助臨床醫(yī)師對(duì)具有認(rèn)知障礙表現(xiàn)的患者進(jìn)行病因?qū)W診斷，但其局限性在于無(wú)法提供疾病臨床分期信息——即無(wú)法量化阿爾茨海默病失智癥導(dǎo)致的認(rèn)知功能（如記憶、思維）損害程度。

目前的阿爾茨海默病療法在疾病的早期階段為有效，因此，有一種相對(duì)簡(jiǎn)單可靠的方法來(lái)衡量疾病的進(jìn)展程度，可以幫助醫(yī)生確定哪些患者可能從藥物治療中獲益，以及獲益的程度。這項(xiàng)新測(cè)試還可以提供一個(gè)人的癥狀是否可能是由阿爾茨海默病引起的，而不是其他原因。這項(xiàng)研究近日發(fā)表在《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志上。

研究于2025年3月31日發(fā)表在《Nature Medicine》（新影響因子：58.7）雜志上

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，血液中一種名為 MTBR-tau243 的蛋白質(zhì)水平準(zhǔn)確地反映了大腦中有毒的 tau 蛋白聚集物的積累量，并與阿爾茨海默病的嚴(yán)重程度相關(guān)。通過(guò)分析一組認(rèn)知能力下降的人的血液中 MTBR-tau243 的水平，研究人員能夠區(qū)分患有早期或晚期阿爾茨海默病的人，并將兩組阿爾茨海默病患者與其他癥狀引起的人區(qū)分開(kāi)來(lái)。

“這種血液測(cè)試清楚地識(shí)別了阿爾茨海默病 tau 蛋白纏結(jié)，這是我們衡量阿爾茨海默病癥狀和失智癥的佳生物標(biāo)志物，”共同作者、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Charles F. 和 Joanne Knight 杰出的神經(jīng)病學(xué)教授、醫(yī)學(xué)博士 Randall J. Bateman 說(shuō)，“在目前的臨床實(shí)踐中，我們沒(méi)有簡(jiǎn)單或可行的方法來(lái)檢測(cè)阿爾茨海默病纏結(jié)和失智癥，所以像這樣的纏結(jié)血液測(cè)試可以更好地表明癥狀是由阿爾茨海默病引起的，也可以幫助醫(yī)生決定哪種治療方法適合他們的患者?！?/span>

從血液追蹤阿爾茨海默病的進(jìn)展

阿爾茨海默病涉及一種被稱為淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)在大腦中的斑塊中累積，然后在數(shù)年后發(fā)展的 tau 蛋白纏結(jié)。認(rèn)知癥狀在 tau 蛋白纏結(jié)被檢測(cè)到的時(shí)候出現(xiàn)，癥狀隨著纏結(jié)的擴(kuò)散而惡化。阿爾茨海默病分期的金標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)淀粉樣斑塊和 tau 蛋白纏結(jié)進(jìn)行正電子發(fā)射斷層掃描（PET）。淀粉樣蛋白掃描可獲得癥狀前和早期癥狀階段的信息，而 tau 蛋白掃描可用于跟蹤疾病的后期階段。PET 腦掃描非常準(zhǔn)確，但昂貴、耗時(shí)，而且在主要研究中心之外往往無(wú)法獲得，因此并未得到廣泛應(yīng)用。

Bateman 領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)發(fā)阿爾茨海默病的血液測(cè)試，作為腦部掃描更容易獲得的替代方法。他們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出兩種與大腦中淀粉樣斑塊數(shù)量密切相關(guān)的血液測(cè)試方法。這兩種方法現(xiàn)在都被醫(yī)生用來(lái)輔助診斷。但到目前為止，還沒(méi)有血液測(cè)試報(bào)告大腦中的 tau 蛋白水平。

在之前的一項(xiàng)研究中，Bateman 和同事——包括共同第一作者 Kanta Horie 博士（WashU Medicine的神經(jīng)病學(xué)研究副教授）和 Gemma Salvadó 博士（Lund University的博士后研究員）以及共同作者 Oskar Hansson 博士（Lund University的神經(jīng)病學(xué)教授）——表明，腦脊液中 MTBR-tau243 的水平與大腦中的 tau 纏結(jié)密切相關(guān)。在目前的研究中，研究小組將分析擴(kuò)展到血液。血液樣本比腦脊液樣本更容易采集，腦脊液需要通過(guò)脊髓穿刺獲取。

研究人員開(kāi)發(fā)了一種技術(shù)來(lái)測(cè)量人們血液中的 MTBR-tau243 水平，并將其與大腦掃描測(cè)量的 tau 蛋白纏結(jié)數(shù)量進(jìn)行比較。他們?cè)趤?lái)自兩個(gè)隊(duì)列的數(shù)據(jù)中試驗(yàn)了這一方法：包括 108 人的 WashU Medicine 的 Charles F. 和 Joanne Knight 阿爾茨海默病研究中心（Alzheimer Disease Research Center）志愿者，以及來(lái)自瑞典 BioFINDER-2 隊(duì)列的 55 人子集。為了評(píng)估該方法是否具有普遍適用性，他們?cè)谟?BioFINDER-2 隊(duì)列的其余 739 人組成的獨(dú)立數(shù)據(jù)集中驗(yàn)證了該方法。

兩個(gè)隊(duì)列中的人代表了阿爾茨海默病譜系的所有部分（除了嚴(yán)重的那一端），從腦淀粉樣蛋白水平升高但認(rèn)知健康的癥狀前階段，到有輕度認(rèn)知障礙的早期疾病階段，再到出現(xiàn)完全失智癥的晚期有癥狀疾病階段。為了進(jìn)行比較，本試驗(yàn)納入了淀粉樣蛋白水平正常的認(rèn)知健康人群，以及因阿爾茨海默病以外的其他疾病而出現(xiàn)認(rèn)知癥狀的人。

研究人員的分析表明，血液 MTBR-tau243 水平以 92% 的準(zhǔn)確率反映了大腦中 tau 蛋白纏結(jié)的數(shù)量。無(wú)論淀粉樣蛋白狀態(tài)如何，無(wú)癥狀人群的血液中 MTBR-tau243 水平均正常，這意味著在健康人群和有淀粉樣蛋白斑塊的阿爾茨海默病癥狀前階段人群之間，血液中 MTBR-tau243 水平無(wú)變化。

在因阿爾茨海默病而出現(xiàn)認(rèn)知癥狀的人中，處于阿爾茨海默病輕度認(rèn)知障礙階段的人 MTBR-tau243 水平升高，而處于失智癥階段的人則高得多，高達(dá) 200 倍。這些差異轉(zhuǎn)化為早期和晚期阿爾茨海默病患者的明確區(qū)分。與此同時(shí)，在因阿爾茨海默病以外的疾病而出現(xiàn)認(rèn)知癥狀的人群中，MTBR-tau243 水平正常，這意味著該測(cè)試有效地區(qū)分了阿爾茨海默病失智癥和其他類型的失智癥。

這種用于 tau 蛋白聚集物血液檢測(cè)的技術(shù)已經(jīng)被 WashU 授權(quán)給了一家名為 C2N Diagnostics 的初創(chuàng)公司，該公司開(kāi)發(fā)了淀粉樣蛋白的血液檢測(cè)。這些檢測(cè)還包括另一種稱為 p-tau217 的 tau 蛋白的測(cè)定。

“我相信我們將使用基于血液的 p-tau217 來(lái)確定一個(gè)人是否患有阿爾茨海默病，但 MTBR-tau243 在臨床環(huán)境和研究試驗(yàn)中都將是一個(gè)非常有價(jià)值的補(bǔ)充，” Hansson 說(shuō)，“當(dāng)這兩種生物標(biāo)志物均為陽(yáng)性時(shí)，與僅 p-tau217 異常時(shí)相比，阿爾茨海默病是一個(gè)人認(rèn)知癥狀的潛在原因的可能性增加。這一區(qū)別對(duì)于為每個(gè)患者選擇適當(dāng)?shù)闹委熤陵P(guān)重要?！?/span>