贛南醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)激活腫瘤殺傷新路徑，實體瘤藥物顯奇效
文章來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)發(fā)布日期：2025-04-10瀏覽次數(shù)：11 本研究中，研究人員探究了吉瑞替尼在表達 AXL 的食管癌（EC）、卵巢癌（OC）和胃癌（GC）中的抗腫瘤活性及其潛在分子機制。數(shù)據(jù)表明，吉瑞替尼通過誘導(dǎo)細胞凋亡和細胞周期停滯抑制 AXL 陽性的 EC、OC 和 GC 細胞的增殖和球體形成。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)吉瑞替尼治療可抑制 EC、OC 和 GC 細胞的遷移和侵襲。從機制上講，RNA 測序分析顯示，吉瑞替尼下調(diào)了多個與癌癥相關(guān)的通路，包括與細胞凋亡、細胞周期、mTOR 通路、AMPK 通路、p53 通路、FOXO 通路、Hippo 通路和 Wnt 通路相關(guān)的通路。吉瑞替尼抑制了 EC、OC 和 GC 細胞中一組獨特的 E2F 和 MYC 目標相關(guān)基因。尤其是，對 EC、OC 和 GC 隊列的分析表明，這些基因過度表達且與不良預(yù)后相關(guān)。吉瑞替尼在體外對 AXL 陽性的 PDX 衍生的外植體（PDXEs）和 PDX 衍生的類器官（PDXOs）以及在體內(nèi)對 PDX 均顯示出強大的抗腫瘤作用。這些研究結(jié)果共同表明，吉瑞替尼是治療 AXL 陽性實體瘤的一種強效治療藥物。
https://www.nature.com/articles/s41420-025-02417-9#Sec12
研究背景
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癌癥是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。其在早期階段通常無癥狀，往往在晚期或轉(zhuǎn)移階段才被診斷出來，這使得很難抓住有效的治療時機。盡管隨著診斷和治療手段的進步，癌癥患者的生存率有所提高，但部分癌癥患者的預(yù)后仍然不佳。胃癌（GC）是全球第五大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第四大原因。晚期胃癌的 5 年生存率僅為 17.8%。食管癌（EC）是全球癌癥相關(guān)死亡的第六大原因，晚期食管癌的 5 年生存率僅為 20%。卵巢癌（OC）是女性生殖系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤之一。晚期卵巢癌的 5 年生存率僅為 49.1%。因此，靶向?qū)嶓w瘤的新治療策略存在未被滿足的臨床需求。
AXL 是 TAM 家族（Tyro3、Axl、Mer）的重要成員。AXL 的過表達或激活通過激活 PI3K/AKT 和/或 MAPK/ERK 通路促進腫瘤生長、分化、增殖和轉(zhuǎn)移。越來越多的證據(jù)表明，AXL 的過表達或激活與許多癌癥的轉(zhuǎn)移、耐藥性和較差的預(yù)后相關(guān)。因此，抑制 AXL 已成為開發(fā)針對多種癌癥的靶向抗癌藥物的一種有前景的策略。
吉瑞替尼抑制 AXL 陽性實體瘤細胞活力
02
為了確定吉瑞替尼在AXL陽性實體瘤中的抗增殖活性，研究人員觀察了人食管癌細胞系KYSE30和TE-1、卵巢癌細胞系A(chǔ)2780和SK-OV-3以及胃癌細胞系HGC-27和MKN45中AXL的表達情況。通過蛋白質(zhì)印跡法和免疫熒光法檢測發(fā)現(xiàn)，所有測試的癌細胞均表達AXL。接下來，研究人員試圖研究吉瑞替尼對食管癌、卵巢癌和胃癌細胞體外增殖和存活的影響。結(jié)果表明，吉瑞替尼以劑量依賴的方式抑制了測試的人類實體瘤細胞的生長。此外，通過 IncuCyte 活細胞成像系統(tǒng)測量了劑量和時間依賴性效應(yīng)。這兩種檢測方法表明，吉瑞替尼能劑量和時間依賴性地抑制細胞生長，這表明吉瑞替尼在 AXL 陽性腫瘤中具有很強的抗腫瘤潛力。
吉瑞替尼抑制 AXL 陽性實體瘤細胞的活力
結(jié)論
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綜上，這些令人振奮的研究結(jié)果表明，吉瑞替尼在體外、體外和體內(nèi)臨床前模型中且有效地誘導(dǎo)了腫瘤殺傷活性。這些數(shù)據(jù)為吉瑞替尼后續(xù)用于治療 AXL 陽性實體瘤患者的臨床開發(fā)提供了有力依據(jù)。
