腫瘤與宿主的 “代謝共舞”：如何塑造腫瘤宏觀環(huán)境？
文章來(lái)源：維科網(wǎng)發(fā)布日期：2025-02-25瀏覽次數(shù)：19 腫瘤并非孤立生長(zhǎng)的“寄生體”，而是與宿主機(jī)體形成復(fù)雜的代謝共生網(wǎng)絡(luò)。從癌細(xì)胞劫持宿主的葡萄糖、氨基酸，到腫瘤分泌因子重塑全身代謝穩(wěn)態(tài)，兩者間的“代謝對(duì)話”深刻影響著癌癥的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和治療抵抗。經(jīng)典理論如“Warburg效應(yīng)”揭示了腫瘤代謝重編程的特性，而近年研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，宿主器官（如肝臟、腸道）的代謝狀態(tài)可直接調(diào)控腫瘤進(jìn)展，甚至決定免疫治療響應(yīng)。 代謝交互的臨床意義日益凸顯。例如，肥胖患者中脂肪組織釋放的游離脂肪酸可促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移；而糖尿病患者的高胰島素血癥通過(guò)激活PI3K-AKT通路加速結(jié)直腸癌生長(zhǎng)。理解這種雙向調(diào)控，不僅為癌癥代謝治療提供新靶點(diǎn)，更催生了通過(guò)干預(yù)宿主代謝逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的創(chuàng)新策略。-02-腫瘤代謝重編程和適應(yīng)性腫瘤細(xì)胞的代謝重編程和適應(yīng)是癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的重要過(guò)程，它們反映了癌癥細(xì)胞必須適應(yīng)的不斷變化的代謝環(huán)境。然而，它們也發(fā)生在癌細(xì)胞之外，導(dǎo)致相互依賴的代謝靈活性的三個(gè)驅(qū)動(dòng)因素：第一，癌細(xì)胞的遺傳和表觀遺傳改變；第二，腫瘤微環(huán)境中存在的癌細(xì)胞外源性因子；第三，全身微生物基線代謝條件，包括腫瘤生長(zhǎng)誘導(dǎo)的全身代謝變化，這些變化有助于腫瘤宏觀環(huán)境。這些腫瘤代謝層面的相互作用與癌癥的發(fā)生、發(fā)展和治療有關(guān)。它們包括不同的背景，如年齡引起的營(yíng)養(yǎng)可得性變化、飲食和鍛煉等生活習(xí)慣、宿主的微生物組組成和代謝疾病，并擴(kuò)展到腫瘤驅(qū)動(dòng)的全身效應(yīng)，如免疫系統(tǒng)的改變和癌癥惡病質(zhì)的不可治的消耗狀態(tài)。這種腫瘤和宿主之間的雙向串?dāng)_，形成了一個(gè)影響癌癥進(jìn)展和治療反應(yīng)的動(dòng)態(tài)腫瘤代謝宏觀環(huán)境。-03-宿主代謝對(duì)腫瘤發(fā)展的影響宿主因素，如生活方式、遺傳學(xué)、代謝紊亂和衰老，會(huì)對(duì)腫瘤及其周圍環(huán)境產(chǎn)生重大影響，超出局部組織范圍，并引發(fā)全身效應(yīng)，包括免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)。了解這些因素如何改變代謝環(huán)境和免疫反應(yīng)對(duì)于揭示它們對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的貢獻(xiàn)至關(guān)重要。生活方式和代謝紊亂 調(diào)節(jié)宿主新陳代謝的生活方式因素可以直接或通過(guò)腫瘤微環(huán)境影響腫瘤細(xì)胞來(lái)影響癌癥的發(fā)展和結(jié)果。例如，吸煙和飲酒可能主要通過(guò)致癌突變驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生；炎癥等全身效應(yīng)可能與導(dǎo)致癌癥形成的突變協(xié)同產(chǎn)生次要影響。超重 肥胖脂肪組織微環(huán)境中的細(xì)胞可能會(huì)驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。例如，癌癥肥胖小鼠模型中的脂肪細(xì)胞被證明經(jīng)歷了代謝重編程以增強(qiáng)肌酸的產(chǎn)生。癌細(xì)胞在局部腫瘤微環(huán)境中代謝這種肌酸，這有助于脂肪酸活化，并通過(guò)提供增殖所需的過(guò)量高能磷酸化合物來(lái)增強(qiáng)腫瘤進(jìn)展。此外，白色脂肪組織（WAT）在缺氧條件下，其內(nèi)部的細(xì)胞會(huì)分泌促炎分子，包括IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF），導(dǎo)致局部和全身炎癥。由此產(chǎn)生的活性氧（ROS）會(huì)導(dǎo)致早期致癌所必需的DNA突變。同時(shí)，這些細(xì)胞因子也會(huì)導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)。飲食成分 飲食變化會(huì)影響周圍環(huán)境中腫瘤的營(yíng)養(yǎng)可用性。流行病學(xué)研究檢查了癌癥發(fā)展與不同文化飲食之間的關(guān)系，特別是眾所周知的肥胖發(fā)病率較低的飲食，如地中海、亞洲人，尤其是素食。在一項(xiàng)對(duì)83名患者的分析中，地中海飲食與胃腸道癌、乳腺癌和頭頸部癌的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率降低相關(guān)。在堅(jiān)持素食方面也觀察到了類似的相關(guān)性。年齡衰老是與廣泛的組織代謝變化相關(guān)的另一個(gè)系統(tǒng)過(guò)程。在衰老過(guò)程中，細(xì)胞和生物體表現(xiàn)出代謝失調(diào)，包括ROS產(chǎn)生增加、線粒體功能障礙和有氧糖酵解增加。一些營(yíng)養(yǎng)素水平也可能隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生變化，例如關(guān)鍵的氧化還原輔因子煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），這些營(yíng)養(yǎng)素隨著年齡的增長(zhǎng)在組織中的積累方式不同，在腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。運(yùn)動(dòng) 長(zhǎng)期以來(lái)，通過(guò)定期鍛煉保持身體健康與癌癥發(fā)病率的降低和復(fù)發(fā)率的降低相關(guān)，并可能具有治療益處。有幾種機(jī)制來(lái)解釋運(yùn)動(dòng)的這些腫瘤抑制活性，包括減輕超重、調(diào)節(jié)激素（例如胰島素）和增強(qiáng)免疫功能，所有這些都有助于形成腫瘤抑制環(huán)境。-04-腫瘤對(duì)宿主代謝的影響腫瘤可以通過(guò)幾種破壞正常生理功能的機(jī)制對(duì)宿主產(chǎn)生全身性影響。這些影響通常導(dǎo)致代謝重編程，改變免疫系統(tǒng)反應(yīng)，導(dǎo)致癌癥相關(guān)惡病質(zhì)，并影響遠(yuǎn)處器官以支持癌癥的進(jìn)展。腫瘤引起的代謝變化影響免疫力 全身炎癥的誘導(dǎo)在許多癌癥類型中普遍存在，并在促進(jìn)癌癥進(jìn)展方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。通過(guò)調(diào)節(jié)全身代謝，癌癥可以增強(qiáng)腫瘤誘導(dǎo)的全身炎癥，產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、加重炎癥和惡化臨床結(jié)果的反饋回路。例如，腫瘤分泌的IL-6可以誘導(dǎo)外周組織的胰島素抵抗，通過(guò)激活NF-κB和Jun N-末端激酶（JNK）促進(jìn)促炎狀態(tài)，從而驅(qū)動(dòng)額外的炎性細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。由此產(chǎn)生的慢性炎癥塑造了腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)了血管生成、免疫逃避和轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的代謝啟動(dòng) 在發(fā)生器官特異性轉(zhuǎn)移之前，形成的轉(zhuǎn)移前小生境（PMN）在促進(jìn)癌癥細(xì)胞擴(kuò)散中起著關(guān)鍵作用。PMN代表了一個(gè)有利且適應(yīng)性強(qiáng)的微環(huán)境，在腫瘤衍生的分泌因子、細(xì)胞外囊泡和循環(huán)腫瘤細(xì)胞的驅(qū)動(dòng)下，經(jīng)歷了大量的分子和細(xì)胞改變，研究表明，腫瘤細(xì)胞（擴(kuò)散或來(lái)自原發(fā)性腫瘤）對(duì)PMN中的營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)有助于其發(fā)展，并支持轉(zhuǎn)移過(guò)程。腫瘤對(duì)癌癥相關(guān)性惡病質(zhì)的促進(jìn)作用 腫瘤引起惡病質(zhì)的機(jī)制包括腫瘤釋放各種因子，如促炎細(xì)胞因子、蛋白水解誘導(dǎo)因子和脂質(zhì)動(dòng)員因子，這些因子會(huì)破壞正常的代謝過(guò)程，減少營(yíng)養(yǎng)攝入，并可能在宿主中誘導(dǎo)高分解狀態(tài)。這會(huì)導(dǎo)致肌肉加速分解、脂肪消耗和能量平衡受損，這不僅會(huì)降低患者的生活質(zhì)量，還會(huì)降低他們對(duì)治療的耐受性。神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)食欲和代謝的影響 在癌癥的發(fā)展過(guò)程中，癌癥患者通常會(huì)表現(xiàn)為食欲不振和進(jìn)食困難。癌癥通過(guò)調(diào)節(jié)大腦區(qū)域（如負(fù)責(zé)食物攝入的下丘腦）來(lái)誘導(dǎo)全身代謝的變化。例如，TME和體內(nèi)其他細(xì)胞中生長(zhǎng)分化因子15（GDF-15）的產(chǎn)生可以向GDF-15受體GFRAL主要表達(dá)的區(qū)域發(fā)送信號(hào)，以減少食物攝入。-05-利用宿主代謝來(lái)限制腫瘤進(jìn)展人們正在探索降低腫瘤獲取或利用對(duì)腫瘤至關(guān)重要的代謝物的能力的治療策略。生酮飲食高脂肪、充足蛋白質(zhì)和低碳水化合物的生酮飲食會(huì)降低胰島素和血糖水平，同時(shí)增加脂肪酸并促進(jìn)酮體的產(chǎn)生。新的證據(jù)表明，生酮飲食通過(guò)誘導(dǎo)空腹代謝狀態(tài)，可能是一種有益的治療惡性腫瘤的方法。在臨床前研究中，生酮飲食誘導(dǎo)的循環(huán)中葡萄糖減少可能會(huì)導(dǎo)致癌癥進(jìn)展受限，并導(dǎo)致胰島素水平降低等全身效應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖減少。生酮飲食也會(huì)導(dǎo)致體重減輕，這可能會(huì)減少炎癥并恢復(fù)可能有助于抑制腫瘤的免疫功能。限制飲食減少飲食熱量攝入具有多重影響；熱量可用性的突然、急性減少已被證明可以減少循環(huán)炎癥信號(hào)（IL-1β），促進(jìn)記憶T細(xì)胞能量?jī)?chǔ)存和向骨髓的重新定位，似乎優(yōu)化了免疫記憶。這些熱量限制的效果可以減少炎癥，改善免疫監(jiān)測(cè)，減少循環(huán)營(yíng)養(yǎng)，特別是葡萄糖和胰島素水平，預(yù)計(jì)會(huì)減少癌癥的進(jìn)展。 -06-小結(jié)腫瘤與宿主的代謝相互作用是一張動(dòng)態(tài)的“調(diào)控網(wǎng)絡(luò)”，靶向這一網(wǎng)絡(luò)需兼顧局部與全身、抑制與激活的平衡。未來(lái)突破將依賴于跨學(xué)科技術(shù)的融合——從單細(xì)胞代謝流分析到AI驅(qū)動(dòng)的飲食算法，從合成微生物到線粒體納米機(jī)器人。“癌癥治療的下一個(gè)前沿，或許就藏在宿主代謝的密碼之中?！?唯有解碼這種共生關(guān)系，才能實(shí)現(xiàn)從“對(duì)抗腫瘤”到“重塑生態(tài)”的范式轉(zhuǎn)變。 
