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腫瘤與宿主的 “代謝共舞”:如何塑造腫瘤宏觀環(huán)境?

文章來源:維科網(wǎng)發(fā)布日期:2025-02-25瀏覽次數(shù):19
腫瘤并非孤立生長的“寄生體”,而是與宿主機(jī)體形成復(fù)雜的代謝共生網(wǎng)絡(luò)。從癌細(xì)胞劫持宿主的葡萄糖、氨基酸,到腫瘤分泌因子重塑全身代謝穩(wěn)態(tài),兩者間的“代謝對話”深刻影響著癌癥的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和治療抵抗。經(jīng)典理論如“Warburg效應(yīng)”揭示了腫瘤代謝重編程的特性,而近年研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),宿主器官(如肝臟、腸道)的代謝狀態(tài)可直接調(diào)控腫瘤進(jìn)展,甚至決定免疫治療響應(yīng)。 代謝交互的臨床意義日益凸顯。例如,肥胖患者中脂肪組織釋放的游離脂肪酸可促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移;而糖尿病患者的高胰島素血癥通過激活PI3K-AKT通路加速結(jié)直腸癌生長。理解這種雙向調(diào)控,不僅為癌癥代謝治療提供新靶點,更催生了通過干預(yù)宿主代謝逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的創(chuàng)新策略。

-02-腫瘤代謝重編程和適應(yīng)性

腫瘤細(xì)胞的代謝重編程和適應(yīng)是癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的重要過程,它們反映了癌癥細(xì)胞必須適應(yīng)的不斷變化的代謝環(huán)境。然而,它們也發(fā)生在癌細(xì)胞之外,導(dǎo)致相互依賴的代謝靈活性的三個驅(qū)動因素:第一,癌細(xì)胞的遺傳和表觀遺傳改變;第二,腫瘤微環(huán)境中存在的癌細(xì)胞外源性因子;第三,全身微生物基線代謝條件,包括腫瘤生長誘導(dǎo)的全身代謝變化,這些變化有助于腫瘤宏觀環(huán)境。

這些腫瘤代謝層面的相互作用與癌癥的發(fā)生、發(fā)展和治療有關(guān)。它們包括不同的背景,如年齡引起的營養(yǎng)可得性變化、飲食和鍛煉等生活習(xí)慣、宿主的微生物組組成和代謝疾病,并擴(kuò)展到腫瘤驅(qū)動的全身效應(yīng),如免疫系統(tǒng)的改變和癌癥惡病質(zhì)的不可治的消耗狀態(tài)。這種腫瘤和宿主之間的雙向串?dāng)_,形成了一個影響癌癥進(jìn)展和治療反應(yīng)的動態(tài)腫瘤代謝宏觀環(huán)境。

-03-宿主代謝對腫瘤發(fā)展的影響

宿主因素,如生活方式、遺傳學(xué)、代謝紊亂和衰老,會對腫瘤及其周圍環(huán)境產(chǎn)生重大影響,超出局部組織范圍,并引發(fā)全身效應(yīng),包括免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)。了解這些因素如何改變代謝環(huán)境和免疫反應(yīng)對于揭示它們對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的貢獻(xiàn)至關(guān)重要。

生活方式和代謝紊亂   

調(diào)節(jié)宿主新陳代謝的生活方式因素可以直接或通過腫瘤微環(huán)境影響腫瘤細(xì)胞來影響癌癥的發(fā)展和結(jié)果。例如,吸煙和飲酒可能主要通過致癌突變驅(qū)動腫瘤發(fā)生;炎癥等全身效應(yīng)可能與導(dǎo)致癌癥形成的突變協(xié)同產(chǎn)生次要影響。

超重  

肥胖脂肪組織微環(huán)境中的細(xì)胞可能會驅(qū)動腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。例如,癌癥肥胖小鼠模型中的脂肪細(xì)胞被證明經(jīng)歷了代謝重編程以增強(qiáng)肌酸的產(chǎn)生。癌細(xì)胞在局部腫瘤微環(huán)境中代謝這種肌酸,這有助于脂肪酸活化,并通過提供增殖所需的過量高能磷酸化合物來增強(qiáng)腫瘤進(jìn)展。

此外,白色脂肪組織(WAT)在缺氧條件下,其內(nèi)部的細(xì)胞會分泌促炎分子,包括IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF),導(dǎo)致局部和全身炎癥。由此產(chǎn)生的活性氧(ROS)會導(dǎo)致早期致癌所必需的DNA突變。同時,這些細(xì)胞因子也會導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)。

飲食成分  

飲食變化會影響周圍環(huán)境中腫瘤的營養(yǎng)可用性。流行病學(xué)研究檢查了癌癥發(fā)展與不同文化飲食之間的關(guān)系,特別是眾所周知的肥胖發(fā)病率較低的飲食,如地中海、亞洲人,尤其是素食。在一項對83名患者的分析中,地中海飲食與胃腸道癌、乳腺癌和頭頸部癌的風(fēng)險和死亡率降低相關(guān)。在堅持素食方面也觀察到了類似的相關(guān)性。

年齡

衰老是與廣泛的組織代謝變化相關(guān)的另一個系統(tǒng)過程。在衰老過程中,細(xì)胞和生物體表現(xiàn)出代謝失調(diào),包括ROS產(chǎn)生增加、線粒體功能障礙和有氧糖酵解增加。一些營養(yǎng)素水平也可能隨著年齡的增長而發(fā)生變化,例如關(guān)鍵的氧化還原輔因子煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),這些營養(yǎng)素隨著年齡的增長在組織中的積累方式不同,在腫瘤生長和進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。

運(yùn)動 

長期以來,通過定期鍛煉保持身體健康與癌癥發(fā)病率的降低和復(fù)發(fā)率的降低相關(guān),并可能具有治療益處。有幾種機(jī)制來解釋運(yùn)動的這些腫瘤抑制活性,包括減輕超重、調(diào)節(jié)激素(例如胰島素)和增強(qiáng)免疫功能,所有這些都有助于形成腫瘤抑制環(huán)境。

-04-腫瘤對宿主代謝的影響

腫瘤可以通過幾種破壞正常生理功能的機(jī)制對宿主產(chǎn)生全身性影響。這些影響通常導(dǎo)致代謝重編程,改變免疫系統(tǒng)反應(yīng),導(dǎo)致癌癥相關(guān)惡病質(zhì),并影響遠(yuǎn)處器官以支持癌癥的進(jìn)展。

腫瘤引起的代謝變化影響免疫力   

全身炎癥的誘導(dǎo)在許多癌癥類型中普遍存在,并在促進(jìn)癌癥進(jìn)展方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。通過調(diào)節(jié)全身代謝,癌癥可以增強(qiáng)腫瘤誘導(dǎo)的全身炎癥,產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、加重炎癥和惡化臨床結(jié)果的反饋回路。例如,腫瘤分泌的IL-6可以誘導(dǎo)外周組織的胰島素抵抗,通過激活NF-κB和Jun N-末端激酶(JNK)促進(jìn)促炎狀態(tài),從而驅(qū)動額外的炎性細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。由此產(chǎn)生的慢性炎癥塑造了腫瘤微環(huán)境,促進(jìn)了血管生成、免疫逃避和轉(zhuǎn)移。

轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的代謝啟動  

發(fā)生器官特異性轉(zhuǎn)移之前,形成的轉(zhuǎn)移前小生境(PMN)在促進(jìn)癌癥細(xì)胞擴(kuò)散中起著關(guān)鍵作用。PMN代表了一個有利且適應(yīng)性強(qiáng)的微環(huán)境,在腫瘤衍生的分泌因子、細(xì)胞外囊泡和循環(huán)腫瘤細(xì)胞的驅(qū)動下,經(jīng)歷了大量的分子和細(xì)胞改變,研究表明,腫瘤細(xì)胞(擴(kuò)散或來自原發(fā)性腫瘤)對PMN中的營養(yǎng)調(diào)節(jié)有助于其發(fā)展,并支持轉(zhuǎn)移過程。

腫瘤對癌癥相關(guān)性惡病質(zhì)的促進(jìn)作用 

腫瘤引起惡病質(zhì)的機(jī)制包括腫瘤釋放各種因子,如促炎細(xì)胞因子、蛋白水解誘導(dǎo)因子和脂質(zhì)動員因子,這些因子會破壞正常的代謝過程,減少營養(yǎng)攝入,并可能在宿主中誘導(dǎo)高分解狀態(tài)。這會導(dǎo)致肌肉加速分解、脂肪消耗和能量平衡受損,這不僅會降低患者的生活質(zhì)量,還會降低他們對治療的耐受性。

神經(jīng)系統(tǒng)對食欲和代謝的影響   

在癌癥的發(fā)展過程中,癌癥患者通常會表現(xiàn)為食欲不振和進(jìn)食困難。癌癥通過調(diào)節(jié)大腦區(qū)域(如負(fù)責(zé)食物攝入的下丘腦)來誘導(dǎo)全身代謝的變化。例如,TME和體內(nèi)其他細(xì)胞中生長分化因子15(GDF-15)的產(chǎn)生可以向GDF-15受體GFRAL主要表達(dá)的區(qū)域發(fā)送信號,以減少食物攝入。

-05-利用宿主代謝來限制腫瘤進(jìn)展

人們正在探索降低腫瘤獲取或利用對腫瘤至關(guān)重要的代謝物的能力的治療策略。

生酮飲食

高脂肪、充足蛋白質(zhì)和低碳水化合物的生酮飲食會降低胰島素和血糖水平,同時增加脂肪酸并促進(jìn)酮體的產(chǎn)生。新的證據(jù)表明,生酮飲食通過誘導(dǎo)空腹代謝狀態(tài),可能是一種有益的治療惡性腫瘤的方法。在臨床前研究中,生酮飲食誘導(dǎo)的循環(huán)中葡萄糖減少可能會導(dǎo)致癌癥進(jìn)展受限,并導(dǎo)致胰島素水平降低等全身效應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞生長和增殖減少。生酮飲食也會導(dǎo)致體重減輕,這可能會減少炎癥并恢復(fù)可能有助于抑制腫瘤的免疫功能。

限制飲食

減少飲食熱量攝入具有多重影響;熱量可用性的突然、急性減少已被證明可以減少循環(huán)炎癥信號(IL-1β),促進(jìn)記憶T細(xì)胞能量儲存和向骨髓的重新定位,似乎優(yōu)化了免疫記憶。這些熱量限制的效果可以減少炎癥,改善免疫監(jiān)測,減少循環(huán)營養(yǎng),特別是葡萄糖和胰島素水平,預(yù)計會減少癌癥的進(jìn)展。 

-06-小結(jié)

腫瘤與宿主的代謝相互作用是一張動態(tài)的“調(diào)控網(wǎng)絡(luò)”,靶向這一網(wǎng)絡(luò)需兼顧局部與全身、抑制與激活的平衡。未來突破將依賴于跨學(xué)科技術(shù)的融合——從單細(xì)胞代謝流分析到AI驅(qū)動的飲食算法,從合成微生物到線粒體納米機(jī)器人?!鞍┌Y治療的下一個前沿,或許就藏在宿主代謝的密碼之中?!?唯有解碼這種共生關(guān)系,才能實現(xiàn)從“對抗腫瘤”到“重塑生態(tài)”的范式轉(zhuǎn)變。