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意外基因突變或致阿爾茨海默病風(fēng)險翻倍

文章來源：維科網(wǎng)發(fā)布日期：2025-02-25瀏覽次數(shù)：11
多數(shù)阿爾茨海默病的根本病因仍是未解之謎。近日，研究者揭示了這一謎題的新線索。

佛羅里達(dá)大學(xué)（University of Florida，UF）神經(jīng)遺傳學(xué)團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了一種新型基因突變及伴隨的腦內(nèi)毒性蛋白堆積，這類堆積不同于長期受關(guān)注的 β-淀粉樣蛋白或 tau 蛋白。研究團(tuán)隊在 80 例阿爾茨海默病患者尸檢腦組織樣本中，意外發(fā)現(xiàn) 45 例存在由甘氨酸和精氨酸長鏈（polyGR）構(gòu)成的毒性蛋白堆積。相關(guān)成果近日發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences ，PNAS）上。

Ranum 表示：“盡管多數(shù)研究聚焦于 β-淀粉樣蛋白與 tau 蛋白的堆積，但我們在阿爾茨海默病患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)的多聚甘氨酸-精氨酸蛋白（polyGR）具有完全不同的病理特征?！?/span>

為追溯致病“元兇”，研究者開發(fā)了一種高通量基因組篩查技術(shù)，可從患者全基因組中快速捕獲一段名為 GGGAGA 的 DNA 重復(fù)序列，該序列可生成毒性 polyGR 蛋白。研究表明，攜帶 CASP8 基因中這一重復(fù)序列特定變異的個體，罹患晚發(fā)型阿爾茨海默病的風(fēng)險增加 2.2 倍。

阿爾茨海默病風(fēng)險變異CASP8-GGGAGA-AD-R1（一種DNA重復(fù)擴(kuò)增突變）可升高細(xì)胞內(nèi)RNA水平及含多聚甘氨酸-精氨酸（polyGR）的RAN蛋白聚集體水平

該研究第一作者、佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子遺傳學(xué)與微生物學(xué)系及神經(jīng)遺傳學(xué)中心助理教授 Lien Nguyen 指出：“此項發(fā)現(xiàn)提示，尚未被識別的其他基因突變可能同樣參與阿爾茨海默病的發(fā)生。我們開發(fā)的重復(fù)擴(kuò)增突變分離方法，為發(fā)現(xiàn)其他產(chǎn)生類似毒性蛋白的遺傳元兇提供了新路徑?！?/span>

基于此發(fā)現(xiàn)，未來或可開發(fā)新型生物標(biāo)志物，推動更精的阿爾茨海默病診斷，并催生以清除此類毒性蛋白為靶點的新型療法。

Nguyen 強(qiáng)調(diào)：“超半數(shù)患者腦內(nèi)存在此類毒性蛋白堆積，我們認(rèn)為這代表了一種新的、高發(fā)的阿爾茨海默病病理亞型，并為該領(lǐng)域研究開辟了全新方向。”

研究團(tuán)隊還提出，需進(jìn)一步驗證“基因突變與壓力因素協(xié)同作用加劇阿爾茨海默病風(fēng)險”的假說。

阿爾茨海默?。ˋD）患者尸檢腦組織中存在多聚甘氨酸-精氨酸（polyGR）聚集體堆積

Ranum （其研究專長為重復(fù)擴(kuò)增突變與神經(jīng)退行性疾病關(guān)聯(lián)）補(bǔ)充道：”過去 15 年的研究表明，壓力可促進(jìn)此類蛋白的生成。探索壓力作為阿爾茨海默病及重復(fù)擴(kuò)增突變相關(guān)疾病的危險因素，將是未來重點研究方向。”