cDC1在癌癥免疫治療中的關(guān)鍵作用
文章來源：維科網(wǎng)發(fā)布日期：2025-02-10瀏覽次數(shù)：24 在癌癥免疫治療領(lǐng)域，傳統(tǒng)1型樹突狀細胞（cDC1s）正從默默無聞的“配角”躍升為決定療效的核心角色。它們不僅是抗原呈遞的“專家”，更是激活抗腫瘤CD8+T細胞的“指揮官”。細胞毒性T細胞抗腫瘤免疫應答主要取決于cDC1s的交叉呈遞抗原的能力。一旦激活并通過CD40-CD40L相互作用感知到輔助T細胞，cDC1就會提供關(guān)鍵的共刺激配體和細胞因子，以建立和維持CD8+T細胞免疫反應，這種同源T細胞活化的調(diào)節(jié)過程稱為交叉啟動。在癌癥小鼠模型中，cDC1s的CD8+T細胞交叉啟動對于大多數(shù)免疫療法策略的療效至關(guān)重要。研究顯示，腫瘤微環(huán)境中cDC1的數(shù)量與患者生存率、免疫檢查點抑制劑（ICI）的響應率相關(guān)。然而，腫瘤通過多種機制抑制cDC1的功能，導致免疫逃逸。使用FMS-樣酪氨酸激酶3配體（FLT3L）增加cDC1數(shù)量的治療策略在癌癥小鼠模型中顯示出有效性，目前正在初步臨床試驗中進行測試。此外，多種策略也有助于激活cDC1s，迄今為止在癌癥治療已取得了有希望的結(jié)果。 -01-cDC1的生物學 cDC1是一類高度特化的樹突狀細胞亞群，其核心功能在于通過交叉呈遞（cross-presentation）將外源性抗原遞送至MHC-I分子，激活CD8+T細胞，直接殺傷腫瘤細胞。其生物學特性包括： 獨特的受體系統(tǒng) 表面表達CLEC9A、XCR1等受體，特異性識別凋亡細胞或病原體相關(guān)分子，高效攝取抗原。 交叉遞呈能力 通過細胞質(zhì)和囊泡兩條途徑將抗原加工并裝載至MHC-I，激活CD8+ T細胞，這一過程依賴SEC61、TAP1/2等關(guān)鍵蛋白。 免疫激活信號 分泌IL-12、CXCL9/10等細胞因子，招募T細胞并增強其殺傷功能。 -02-cDC1介導的交叉遞呈 交叉遞遞是cDC1的核心功能，其機制包括： 細胞質(zhì)途徑 抗原經(jīng)CLEC9A攝取后逃逸至胞質(zhì)，通過蛋白酶體降解并由TAP轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，與MHC-I結(jié)合。 囊泡途徑 抗原在吞噬體中經(jīng)TLR-MYD88信號激活，通過SNAP23磷酸化促進MHC-I裝載抗原肽。 這一過程不僅激活初始T細胞，還能促進記憶T細胞形成，增強長期免疫監(jiān)視。臨床數(shù)據(jù)顯示，cDC1浸潤高的腫瘤對ICI響應率提升2-3倍。 -03-腫瘤微環(huán)境中的cDC1 腫瘤微環(huán)境（TME）通過多重機制削弱cDC1功能，形成免疫抑制“屏障”： 免疫抑制因子 TGF-β、IL-6、VEGF等抑制cDC1的成熟與遷移，促使其分化為耐受性表型。 代謝壓力 腫瘤內(nèi)高乳酸、低氧環(huán)境損害cDC1的抗原加工能力。 基因調(diào)控異常 如BCL9/BCL9L的高表達通過抑制Wnt/β-catenin信號通路，降低cDC1的抗原呈遞效率和腫瘤浸潤能力。 這些機制導致cDC1數(shù)量減少、功能缺陷，限制抗腫瘤免疫應答。 -04-增強cDC1的治療策略 針對cDC1的干預策略可分為三類： 增加cDC1數(shù)量與浸潤 FLT3L療法：通過FLT3配體擴增cDC1前體細胞，提升腫瘤內(nèi)cDC1密度。 趨化因子調(diào)控：使用XCL1或CCL5趨化因子，招募cDC1至腫瘤部位。 激活cDC1功能 激動劑聯(lián)合治療：CD40激動劑抗體、TLR3/7/8或STING激動劑可增強cDC1的成熟與抗原呈遞能力。 靶向抑制分子：如復旦大學團隊發(fā)現(xiàn)，抑制BCL9/BCL9L可恢復cDC1的抗原呈遞功能，并增強CD8+ T細胞浸潤。 工程化改造與聯(lián)合療法 腫瘤細胞重編程：將腫瘤細胞轉(zhuǎn)分化為cDC1樣細胞，破壞腫瘤屏障并招募T細胞。瑞典隆德大學團隊通過腺病毒遞送PU.1、IRF8、BATF3轉(zhuǎn)錄因子，成功在小鼠模型中抑制腫瘤生長。 雙免疫檢查點抑制劑：PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體可協(xié)同增強cDC1介導的T細胞活化。 小結(jié) cDC1作為抗腫瘤免疫的“核心樞紐”，其功能調(diào)控已成為癌癥治療的新焦點。從揭示其生物學機制到開發(fā)靶向策略，科研與臨床的融合正推動免疫治療進入“精時代”。未來，結(jié)合基因編輯、AI輔助設(shè)計及個體化疫苗，cDC1的潛力有望進一步釋放，為“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”提供全新路徑。正如《Nature》綜述所言：“激活cDC1，就是激活抗癌免疫的未來”。
