IgA抗體開(kāi)發(fā)與抗體IgA化改造

目前，治療性抗體在治療癌癥、腫瘤、自身免疫性疾病、慢性炎癥、感染性疾病等領(lǐng)域已取得了重大進(jìn)展，至今已上市的治療性抗體藥物及其衍生物超過(guò)100種?；趯?shí)用性和功能上的考慮，現(xiàn)階段臨床上使用的治療性抗體大多數(shù)為IgG類型。近期研究發(fā)現(xiàn)，IgA可能是治療性抗體的新希望，它可以招募不同的效應(yīng)細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。IgA通過(guò)表達(dá)FcαRI的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的活性可以有效殺死腫瘤細(xì)胞。除此之外，IgA還可以通過(guò)抑制性ITAMi途徑介導(dǎo)更強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)。

IgA的結(jié)構(gòu)、分類與功能

IgA是黏膜免疫系統(tǒng)中主要的抗體成分，也是人體每天產(chǎn)生多的抗體。與其他免疫球蛋白相比，IgA在分子形式、糖基化模式以及存在多個(gè)Fc結(jié)合受體等方面具有獨(dú)特的性質(zhì)。

IgA由兩條重鏈和兩條輕鏈組成，重鏈由三個(gè)恒定區(qū)（即Cα1、Cα2和Cα3）和一個(gè)可變區(qū)（VH）組成，Cα3包含一個(gè)18個(gè)氨基酸的C末端延伸尾片，這是寡聚化的關(guān)鍵；輕鏈由一個(gè)恒定區(qū)（CL）和一個(gè)可變區(qū)（Vκ/Vλ）組成。

在人類和靈長(zhǎng)類動(dòng)物血清中，IgA主要以單體形式存在（而在其他動(dòng)物中為二聚體），而黏膜表面主要以聚體形式（pIgA）存在，可分為二聚體IgA（dIgA）和分泌型IgA（sIgA），以J鏈連接。

人體內(nèi)IgA存在IgA1和IgA2兩個(gè)亞類，IgA1主要存在于血清及黏膜表面，包括鼻、支氣管、胃和小腸黏膜，IgA2主要存在于結(jié)腸中。IgA1、IgA2重鏈恒定區(qū)鉸鏈序列差異。

基于與FcαRI的結(jié)合，IgA可以在免疫中介導(dǎo)雙重作用。一方面，IgA具有抗致病特性，可防止感染，另一方面，IgA具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能，從而維持免疫穩(wěn)態(tài)。

· 免疫復(fù)合物中IgA的多價(jià)結(jié)合，誘導(dǎo)FcαRI交聯(lián)，從而激活Src家族激酶Fyn。這種激酶完全磷酸化幾種基于免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM），導(dǎo)致激酶SYK的募集。該激酶激活幾種下游激酶和信號(hào)通路，導(dǎo)致MAP激酶和NF-κB的激活，從而導(dǎo)致促炎細(xì)胞活化。

· IgA的一價(jià)結(jié)合導(dǎo)致Src家族激酶Lyn的募集。與Fyn相反，Lyn僅磷酸化單個(gè)酪氨酸基序，誘導(dǎo)SHP-1磷酸酶的募集和活化。SHP-1通過(guò)形成抑制體來(lái)抑制激活Fc或Toll樣受體的促炎反應(yīng)。這種抑制性ITAM（ITAMi）信號(hào)傳導(dǎo)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫。