2023 CUDA | 黃吉煒教授：免疫檢查點(diǎn)抑制劑在轉(zhuǎn)移性UTUC中的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

UTUC藥物治療現(xiàn)狀

我國(guó)UTUC患者普遍年齡較大，身體一般情況較差，且常因腎功能較差無(wú)法耐受順鉑治療。一項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，有50.9%的轉(zhuǎn)移性UTUC（mUTUC）患者未接受任何化療，mUTUC患者需要更多的治療選擇。

但實(shí)際上，現(xiàn)有的UTUC藥物治療的療效大多從UC相關(guān)臨床研究中推導(dǎo)而來(lái)，例如KEYNOTE052、IMvigor210研究。然而，我國(guó)UTUC與膀胱癌（BC）患者在臨床特征和基因組學(xué)方面存在差異。有研究報(bào)道，BC的肌層侵犯概率為25%，而我國(guó)UTUC肌層侵犯的概率達(dá)58%，約為BC的2.3倍，且可能由于上尿路肌層較薄，UTUC患者確診時(shí)通常已為中晚期。基因組學(xué)分析也顯示，UTUC相較BC更常見(jiàn)FRFR3、HRAS突變，而TP53、RB1、ERBB2的突變發(fā)生率相對(duì)少見(jiàn)，提示UTUC與BC在腫瘤發(fā)生機(jī)制上可能存在差異。目前UTUC人群藥物治療仍缺乏證據(jù)，一線順鉑不耐受UTUC人群治療方案選擇仍不明確。

治療選擇——免疫單藥？

為探討國(guó)人mUTUC免疫治療療效究竟如何，薛蔚教授及黃吉煒教授研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)真實(shí)世界回顧性研究。入組患者來(lái)自國(guó)內(nèi)9家中心共106例，均為一線或二線接受PD-1單抗治療的mUTUC患者，80歲及以上患者占14.2%，66%為一線免疫單藥治療，其余34%為二線免疫單藥治療。中位隨訪12個(gè)月后，研究結(jié)果顯示，接受一線PD-1單抗治療的患者中位總生存期（OS）為18.0個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.0個(gè)月，客觀緩解率（ORR）達(dá)到38.6%；二線組患者的中位OS為10.0個(gè)月，中位OS為4.0個(gè)月，ORR為27.8%^[1]。

黃吉煒教授表示，總體而言，PD-1單抗治療在mUTUC患者中取得了較好療效，可作為順鉑不耐受患者的一線和鉑難治患者的二線治療選擇。

治療選擇——免疫單藥 VS 吉西他濱+卡鉑？

盡管幾種PD-1單抗已被批準(zhǔn)用于晚期UC的一線治療，但與吉西他濱+卡鉑相比，在順鉑不合格的UTUC患者中其療效仍未知。因此，薛蔚教授及黃吉煒教授研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)回顧性、一線化療及免疫單藥治療UTUC的頭對(duì)頭研究。UTUC患者符合以下一項(xiàng)條件即被認(rèn)為順鉑不合格者：（1）ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為2；（2）腎功不全，肌酐清除率<60 mL/min；（3）2級(jí)以上聽(tīng)力損失；（4）2級(jí)以上周?chē)窠?jīng)病變。共有123例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中70例患者接受PD-1抑制劑單藥作為一線治療，53例接受吉西他濱+卡鉑治療。

研究結(jié)果顯示，PD-1抑制劑組和吉西他濱+卡鉑組的患者生存預(yù)后相似，PD-1抑制劑組患者中位PFS為5.0月（95%CI：2.0-8.0），吉西他濱+卡鉑組患者中位PFS為7.0月（95%CI：2.0-8.0）（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]=0.741，95%CI：0.485-1.132，p=0.166）。PD-1抑制劑組患者中位OS為18個(gè)月（95%CI：4.1-31.9），吉西他濱+卡鉑組患者中位OS為14個(gè)月（95%CI：12.1–15.9）（HR=0.731，95%CI：0.426-1.256，p=0.257）。PD-1抑制劑組ORR為38.6%，吉西他濱+卡鉑組ORR為41.5%，未見(jiàn)差異（p=0.742）。亞組分析結(jié)果顯示，PD-L1陽(yáng)性患者接受PD-1抑制劑療效優(yōu)于吉西他濱+卡鉑，中位OS為未達(dá)到 vs 14個(gè)月（p=0.035），且PD-L1陽(yáng)性患者ORR達(dá)到46.2%。PD-1抑制劑在腎功能不全患者中療效積極，且未見(jiàn)腎臟相關(guān)不良反應(yīng)。PD-1抑制劑組的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率低于卡鉑-吉西他濱組（57.1% vs 77.3%）^[2]。黃吉煒教授總結(jié)到，通過(guò)這項(xiàng)研究我們發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑在順鉑不合格UTUC患者的一線治療中顯示出有希望的療效，且較一線化療方案毒性更小，緩解持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

專家總結(jié)

UTUC與BC臨床特征存在差異，近一半晚期UTUC患者無(wú)法接受順鉑化療。既往針對(duì)UTUC人群缺乏研究數(shù)據(jù)，亞組分析提示順鉑不耐受人群接受PD-1抑制劑單藥治療ORR為20%-40%。我國(guó)多中心真實(shí)世界研究提示PD-1抑制劑單藥與吉西他濱聯(lián)合卡鉑療效相當(dāng)。PD-1抑制劑在腎功能不全患者及老年患者中也有積極療效，可帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益。