許俊堂教授專訪：胸痛、呼吸困難，生物標志物如何選，專家推“心血管三項”

心血管生物標志物（cardiovascular biomarker）是反映心臟疾病的生物化學指標，有助于急性胸痛和呼吸困難的早期診斷、鑒別診斷、危險分層和預后評估。隨著技術的發(fā)展和循證證據(jù)的積累，用“心血管三項”（“新三項”）高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）、D-二聚體（D-D）和利鈉肽（NPs）取代傳統(tǒng)的“心梗三項”（“舊三項”）肌鈣蛋白（cTn）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）和肌紅蛋白（Myo），引起了醫(yī)學界的廣泛關注。在第二十六屆全國介入心臟病學論壇暨第十二屆中國胸痛中心大會（CCIF＆CCPCC2023）上，醫(yī)脈通特邀北京大學人民醫(yī)院許俊堂教授圍繞“心血管三項”和“心梗三項”在胸痛、呼吸困難診斷和鑒別診斷中的應用進行專訪，為臨床醫(yī)生答疑解惑。

醫(yī)脈通：與心臟標志物“舊三項”相比，心血管生物標志物“新三項”有哪些優(yōu)勢，使其得到了現(xiàn)有指南的推？

許俊堂教授：

所謂“舊三項”在各地的名稱可能不同，但其組合是一樣的，即普通肌鈣蛋白（contemporary cardiac troponin，con-cTn）、CK-MB和肌紅蛋白，其中僅CK-MB屬于酶類，之前大部分醫(yī)院稱其為“心梗三項”。既往，在世界衛(wèi)生組織（WHO）和其他學會頒布的一些指南中，主要推其用于急性心肌梗死（AMI）的診斷，并且當時的心肌梗死主要是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。

隨著人們對急性冠脈綜合征（ACS）認識的加深，逐漸發(fā)現(xiàn)許多CK-MB不升高，但肌鈣蛋白升高的患者，既往一律診斷為不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）。此后于2000年，ESC/ACC指南和我們同期將ACS分為STEMI、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和UAP^[1-2]。其后2002年《中華檢驗醫(yī)學雜志》發(fā)布的《中華醫(yī)學會檢驗學會文件心肌損傷標志物的應用準則》，已明確提出單獨使用或者肌鈣蛋白作為心肌損傷標志物，作為NSTEMI診斷的必要指標^[3]。

隨著高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）的出現(xiàn)，學術界逐漸接受使用高敏肌鈣蛋白定義心肌損傷（myocardial injury），并將高敏肌鈣蛋白作為NSTEMI診斷的必要指標和前題^[4-5]。

相對于CK-MB和肌紅蛋白，普通肌鈣蛋白已經(jīng)非常敏感和特異了，三項放在一起（舊組合）實際上是沒有必要的，單獨普通肌鈣蛋白已經(jīng)足夠。此外，這三項標志物一起應用時，不但造成浪費，還會給臨床解讀帶來一定的困擾，甚至造成誤判，影響治療決策和安全性等。

隨著技術的發(fā)展，研發(fā)出了更為敏感的高敏肌鈣蛋白。所謂高敏就是：①在大部分正常人中都能測到；②第99百分位時，變異系數(shù)（CV值）小于10%，這樣高敏肌鈣蛋白的特異性也增加了^[4-5]。此外，高敏肌鈣蛋白還是一種早期標志物，在心肌壞死1h后大部分患者的高敏肌鈣蛋白已經(jīng)升高了，而普通肌鈣蛋白在6h以后才普遍升高。因此，高敏肌鈣蛋白既敏感又特異，而且是一種早期的標志物，僅其一項便可完全超越之前的“心梗三項”。

然而，對于臨床上主訴呼吸困難、胸痛的患者，單純進行高敏肌鈣蛋白檢測無法進行鑒別診斷。當高敏肌鈣蛋白增高大于第99百分位時，可以明確患者發(fā)生了心肌損傷，但是心肌損傷的原因是什么？患者是心肌梗死嗎？僅進行高敏肌鈣蛋白是無法明確的。因為高危胸痛也可能是主動脈夾層、肺栓塞、心衰、非心臟非缺血性（如張力性氣胸）原因所致。

有鑒于此，自2009年起我便一直致力于在全國推廣心血管標志物“新三項”，并于2022年4月與朱繼紅教授協(xié)同急診同道在《中華急診醫(yī)學雜志》發(fā)表《急診胸痛心血管標志物檢測專家共識》，正式提出使用“新三項”聯(lián)合應用解決高危/急診胸痛/呼吸困難診斷和鑒別診斷問題^[6]：①心肌損傷標志物高敏肌鈣蛋白，反映心臟結(jié)構(gòu)損傷；②心臟功能改變的標志物BNP/NT-proBNP，反映心臟功能改變，無論何種原因造成的心臟牽拉、應力、應激都可能會升高；③血栓標志物D-二聚體，即呼吸困難是否由血栓性原因（如肺栓塞）引起，起到病因診斷的作用。

這三項標志物組合在一起，既有病理診斷（hs-cTn）、病理生理學診斷（BNP/NT-proBNP），又有病因?qū)W（D-D）診斷，是一種非常好的組合。就像之前我經(jīng)常講到的盲人摸象，一個人摸一個部位不是象，多個人摸多個部位組合在一起就成了象，這三項標志物組合在一起，可更好地對臨床上主訴胸痛、呼吸困難的患者進行診斷和鑒別診斷（圖4）。而“心梗三項”就像三個不太聰明的盲人，摸大象的同一個部位，不適用于鑒別診斷和綜合評估。

更為重要的是，該組合也得到了中國胸痛中心的認可和大力支持。在本次中國胸痛中心大會上，我也就“心血管三項”與大家進行了交流，分享了相關的臨床應用經(jīng)驗。

醫(yī)脈通：在臨床實踐中，心血管三項是否已被廣泛應用，在其推廣過程中遇到了哪些問題？

許俊堂教授：

在臨床實踐中，臨床醫(yī)生都已經(jīng)自覺或不自覺地應用了“心血管三項”，即便大家沒有意識到“心血管三項”這樣一個組合，在臨床上也是這樣用的。例如，如果心內(nèi)科醫(yī)生去其他科室會診，除了X線、心電圖和超聲等指標外，他會選擇應用哪些生物標志物呢？對于胸痛、呼吸困難患者的鑒別診斷，“心血管三項”可以明確患者有沒有心臟損傷、心臟功能改變、是否存在血栓形成等，反應到疾病上就是：患者是不是心肌梗死，有沒有心衰、下肢血栓、肺栓塞等，因此在進行會診時會自覺不自覺地選用這三種標志物。此外，在進行重癥患者會診時，也會用到這三種標志物，尤其是新冠疫情以來，臨床醫(yī)生都會用這三個指標觀察患者是否有心臟損傷、心功能改變和血栓等。

值得注意的是，這三項指標還是非常重要的預后指標。在某些患者中，可能無法判斷患者是不是心肌梗死，或者是1型還是2型心肌梗死；對于某些合并多器官衰竭的重癥患者，我們甚至無法明確這三項標志物為什么升高，但只要這三項標志物升高，患者的預后就比較差。因此，“心血管三項”不單純是心臟標志物，對于重癥患者的整體評估和預后判斷也具有重要意義。新冠感染以來，歐洲指南也明確推，應用這三項標志物來進行疾病評估和預后判斷[7]。

醫(yī)脈通：2021年，歐洲心臟病學會（ESC）急性心血管病治療協(xié)會（ACVC）曾發(fā)文稱CK-MB在診斷心梗方面已無用武之地，認為其應退出歷史舞臺。這在當時引起了激烈的爭論。截至目前，已經(jīng)過去了近兩年的時間，那么現(xiàn)在來看您認為臨床中還有必要應用CK-MB嗎？

許俊堂教授：

這一觀點剛提出來的時候，確實引起了廣泛的爭議，這主要是因為臨床醫(yī)生還習慣于原來的指標，難以接受這一新觀點。近年來，由于大量的證據(jù)積累和廣泛的宣傳，相關的認識已經(jīng)在逐漸加深，并應用于臨床實踐。

其實，任何一種觀點的提出，尤其是專業(yè)學會或者權(quán)威專家提出“CK-MB在診斷心肌梗死方面已無用武之地”這樣的觀點，并非是由于偏見或隨意提出，而是建立在大量試驗數(shù)據(jù)的基礎之上，是非常有遠見的[8]。

既然有一種非常敏感、非常特異，早期便可檢測，哪方面都非常好的標志物出現(xiàn)，為什么還要再應用那些敏感性和特異性都不佳的標志物呢？就如同我們現(xiàn)在的軍隊，海陸空三軍，裝備精良，還需要再配備石器時代的石頭、木棍嗎？優(yōu)勝劣汰，CK-MB該退出就退出，繼續(xù)留用會造成醫(yī)療資源的浪費。

事實上，現(xiàn)在我們的醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)每年也會淘汰一部分舊的藥物/器械和檢查手段等，但是在淘汰過程中肯定會面臨一些問題。首先是慣性和惰性，醫(yī)生已經(jīng)用習慣了；其次是醫(yī)療系統(tǒng)、檢驗系統(tǒng)、儀器研發(fā)相關廠家需要同步實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)升級。淘汰舊系統(tǒng)看似浪費，但繼續(xù)使用不必使用的東西，是不是更大浪費呢？總體來講，整個產(chǎn)業(yè)與臨床要相互配合，讓廣大醫(yī)生和患者接受并逐漸應用“心血管三項”。

醫(yī)脈通：近年來，在心臟標志物方面還有哪些進展？哪些新型心臟標志物有望用于指導疾病診療？

許俊堂教授：

對于心臟標志物或者心血管標志物使用，“心血管三項”可解決大部分臨床問題。首先，心肌損傷的概念就是建立在肌鈣蛋白基礎上的，雖然目前有很多種心肌損傷標志物，但應用一種高敏肌鈣蛋白就夠了，基本上不需要任何其他標志物。其次，對于心臟功能的評價，目前還有一些其他的生物標志物，如生長分化因子15（GDF-15）、腫瘤生成抑制因子2（ST2）。在評價心臟功能方面，GDF-15和ST2等還有一些與BNP/NT-proBNP的不同之處，或者具有一些額外的預后意義，目前正在探討之中，未來還需進一步研究，但實際上在近兩年歐美心衰指南中也很少提及其他生物標志物（主要還是BNP/NT-proBNP）?？傮w而言，我認為在目前的臨床工作中，對于以胸痛、呼吸困難為主訴的患者，心血管三項（高敏肌鈣蛋白、D-二聚體、BNP/NT-proBNP）可以解決大部分問題。對于某些特殊的問題或者需要，未來可能也會研發(fā)新的指標加入進來。

除了“心血管三項”，目前還有許多其他心血管相關的生物標志物，例如內(nèi)分泌和代謝相關的標志物，應激標志物和肽素（copeptin）等。

人類探索的腳步永遠不會停歇，即使目前看來有些問題已經(jīng)有了一定的結(jié)論，可以被很好地解決，但專家學者們?nèi)詴行碌乃伎肌⑿碌奶剿?。未知的?nèi)容仍然很多，許多問題仍有待進一步探索、解決或者更好地解決。