微課堂第15期 | 徐雙年教授：AL型淀粉樣變性的治療進展

系統(tǒng)性輕鏈（AL）型淀粉樣變性可累及多個器官，臨床表現(xiàn)多樣化，使其及時診治變得非常困難，對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重的負面影響，甚至導(dǎo)致死亡。既往AL型淀粉樣變性的治療多參考基于硼替佐米的多發(fā)性骨髓瘤治療方案，但仍存在巨大的臨床未滿足需求，研究者對于新方案的探索從未停止。近年來，AL型淀粉樣變性領(lǐng)域進展迅速，本期微課堂特邀重慶西南醫(yī)院徐雙年教授分享AL型淀粉樣變性的治療進展。

AL型淀粉樣變性是一種罕見的全身性疾病，患者體內(nèi)的一些漿細胞過度生成免疫球蛋白輕鏈，導(dǎo)致它們出現(xiàn)錯誤折疊并聚集形成纖維，堆積在組織內(nèi)部和周圍，導(dǎo)致廣泛的器官損傷¹。心臟和腎臟是其常見的受累器官，常見癥狀包括累及心臟導(dǎo)致的心力衰竭、心律失常、昏厥或心源性猝死，累及肝臟引起的肝腫大、堿性磷酸酶升高等。其治療目標是降低體內(nèi)單克隆免疫球蛋白輕鏈的水平，阻止淀粉樣蛋白在重要臟器的進一步沉積，減輕或逆轉(zhuǎn)淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致的器官功能障礙。血液學(xué)緩解程度是患者預(yù)后的強預(yù)測因素，完全緩解（CR）或非常好的部分緩解（VGPR）與佳預(yù)后相關(guān)²。

AL型淀粉樣變性與多發(fā)性骨髓瘤具有類似的治療演變路線。從1972年發(fā)展至今，烷化劑、自體造血干細胞移植、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑已成為目前AL型淀粉樣變性的常用療法，但它們療效有限，研究表明，無論是自體造血干細胞移植、烷化劑、蛋白酶體抑制劑還是免疫調(diào)節(jié)劑，在AL型淀粉樣變性的臨床應(yīng)用中的CR均在25%-39%之間，且臨床應(yīng)用存在一定局限性，如僅有約20%的患者符合自體造血干細胞移植條件，蛋白酶體抑制劑無法克服梅奧分期III期患者的不良預(yù)后，而烷化劑和免疫調(diào)節(jié)劑則可能存在安全性問題^3-11。

近年來，CD38單抗的引入逐漸改變了AL型淀粉樣變性的治療格局。表達于漿細胞表面的CD38是治療漿細胞惡性病變包括AL型淀粉樣變性的良好靶點。CD38單抗可以特異性結(jié)合高表達CD38分子的漿細胞，并通過補體依賴的細胞毒性作用（CDC）、抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用（ADCC）、抗體依賴的細胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）以及抑制CD38酶活性，誘導(dǎo)漿細胞快速死亡。另外，CD38單抗可通過其Fab段和效應(yīng)細胞的Fc受體（FcR）在同一細胞上同時發(fā)生反應(yīng)¹²。

達雷妥尤單抗皮下制劑是全球也是目前一個獲批用于治療AL型淀粉樣變性的藥物。III期臨床ANDROMEDA研究（圖1）¹³評估了在硼替佐米、環(huán)磷酰胺和地塞米松（VCd）基礎(chǔ)上聯(lián)合達雷妥尤單抗皮下制劑（D-VCd）治療新診斷AL型淀粉樣變性的有效性和安全性。

2021年ASH年會公布了該研究隨訪18個月的更新數(shù)據(jù)，更長期的隨訪證實，接受D-VCd方案治療患者的CR率明顯高于接受VCd方案治療的患者，且D-VCd組患者的緩解程度隨時間推移逐漸加深，隨訪時間延長至25.8個月，CR率從53.3%提升至59.5%。D-VCd組達到VGPR的中位時間為0.56個月，達到CR的中位時間為2個月。同時，隨著隨訪時間的延長，與VCd方案相比，D-VCd方案可進一步改善患者的主要器官（心臟、腎臟）緩解率，D-VCd組18個月的心臟緩解率為53%，腎臟緩解率達到58%。安全性方面，D-VCd組在隨訪25.8個月時較隨訪20.3個月時僅增加1例3/4級治療相關(guān)不良事件，且未報告其他輸注相關(guān)反應(yīng)^14,15。

盡管ANDROMEDA研究證實了達雷妥尤單抗治療AL型淀粉樣變性的良好療效，但因晚期心臟受累的AL型淀粉樣變性患者預(yù)后極差，其從達雷妥尤單抗治療中的獲益情況也備受研究者關(guān)注。2022年EHA年會公布了由北京協(xié)和醫(yī)院發(fā)起的針對中國新診斷III期AL型淀粉樣變性治療的新進展16。該研究為一項前瞻性、開放標簽、單中心II期臨床試驗，目前共納入38例患者，中位年齡為59歲。入組患者的中位受累器官數(shù)為2，14例（36.8%）患者腎臟受累、9例（23.7%）患者肝臟受累。研究顯示，中位治療周期3.25個周期時，接受硼替佐米和地塞米松聯(lián)合達雷妥尤單抗（DVd）方案治療的患者總緩解率（ORR）高達89.5%。隨著治療時間的延長，CR率逐漸提高。3個月時心臟緩解率為18.5%，6個月時為23.5%。中位隨訪4.5個月后，中位總生存期（OS）未達到。所有患者的6個月OS率為76.6%。安全性方面，常見3/4級不良事件為感染等，無患者因不良事件退出研究。DVd方案給中國新診斷III期AL型淀粉樣變性患者帶來了的血液學(xué)緩解、器官緩解和生存獲益，且安全性良好。

新國內(nèi)外權(quán)威指南也一致將達雷妥尤單抗聯(lián)合方案作為治療AL型淀粉樣變性的I類方案。2022 NCCN指南D-VCd方案為適合移植和不適合移植患者的方案，《中國系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南（2021年修訂）》也D-VCd作為適合移植和不適合移植患者的方案。

達雷妥尤單抗作為新型免疫治療藥物的重要代表，高效低毒的特性使其與現(xiàn)有藥物的組合具有可行性，且通過藥物間的協(xié)同作用或?qū)⑦M一步提高療效。AL型淀粉樣變性治療新藥層出不窮，除達雷妥尤單抗等CD38單抗外，還包括BCL-2抑制劑維奈克拉、靶向BCMA的抗體偶聯(lián)藥物、CAEL-101等抗淀粉樣蛋白原纖維療法、抗血清淀粉樣蛋白抗體以及嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法等。

其中，CAEL-101是一種嵌合免疫球蛋白，可與錯誤折疊的輕鏈原纖維特異性結(jié)合，從而消除沉積在組織和器官中的淀粉樣蛋白。2021年ASH年會上公布的一項正在進行的開放標簽II期研究¹⁷顯示CAEL-101聯(lián)合VCd方案具有良好的安全性和耐受性。在20例心臟可評估患者中，18例（90%）已緩解（氨基末端腦鈉肽前體[NT-proBNP]自基線下降≥30%）或保持穩(wěn)定狀態(tài)（自基線變化±30%）。在9例腎臟可評估患者中，8例（89%）達到腎臟緩解（治療后蛋白尿下降≥30%），3例患者尿蛋白降至<0.5g/24h。

此外，2022年EHA年會公布了針對抗體偶聯(lián)藥物Belantamab mafodotin單藥治療復(fù)發(fā)/難治性AL型淀粉樣變性的II期研究數(shù)據(jù)18。結(jié)果顯示，ORR為72.7%，至血液學(xué)緩解中位時間為8.5天，至VGPR或更好的緩解（≥VGPR）中位時間為15.0天；3個月時器官（心臟、腎臟或肝臟）緩解率為36.4%。36.4%的患者發(fā)生≥1次嚴重不良事件。Belantamab mafodotin單藥治療復(fù)發(fā)/難治性AL型淀粉樣變性可誘導(dǎo)快速緩解，且安全性可控。

總結(jié) 

AL型淀粉樣變性是常見的系統(tǒng)性淀粉樣變性類型，可造成器官和組織受損；

AL型淀粉樣變性的治療目標是快速達到深度血液學(xué)緩解以及器官緩解。目前常用治療方案包括自體造血干細胞移植、烷化劑、蛋白酶體抑制劑等，現(xiàn)有治療的高質(zhì)量血液學(xué)緩解率不高，且相關(guān)毒性很常見，藥物耐受性很差；

達雷妥尤單抗作為獲批AL型淀粉樣變性適應(yīng)癥藥物，聯(lián)合VCd方案為新診斷AL型淀粉樣變性患者帶來更深和更快血液學(xué)緩解，改善患者受累器官功能，且安全性良好；

CAEL-101等為AL型淀粉樣變性患者提供了新的治療選擇，期待更多臨床試驗數(shù)據(jù)闡述其安全性與療效。