王一教授：使用達雷妥尤單抗的多發(fā)性骨髓瘤患者感染并發(fā)癥管理

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是血液系統(tǒng)第2位常見的惡性腫瘤，感染是其常見的死亡原因（17%）¹。研究表明，MM患者的感染風險增加是疾病及其治療引起的宿主防御系統(tǒng)的各種缺陷所致，感染風險可達普通人群的7倍²。如何降低MM患者的感染風險，這一話題是臨床醫(yī)生熱議的焦點。本期微課堂特邀陜西省人民醫(yī)院血液內(nèi)科王一教授分享使用達雷妥尤單抗（Dara）患者的感染并發(fā)癥管理。

MM患者感染的危險因素包括免疫抑制狀態(tài)、治療、年齡和并發(fā)癥（如腎衰竭和虛弱）²，患者的高風險期是診斷后的前3個月和治療復發(fā)難治性MM（RRMM）時。英國MRC試驗結(jié)果顯示，10%患者在診斷后60天內(nèi)死亡，主要原因是感染（45%）。MM患者的感染風險在診斷后的初幾個月時高，尤其在一線治療之前，感染導致的死亡率高（46%）。此外，2022國際骨髓瘤工作組（IMWG）共識指南指出，感染的危險因素具有累積效應³，所以新診斷的MM（NDMM）患者更需要控制潛在感染風險（如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌）。

Dara作為獲批治療MM的靶向CD38單克隆抗體，在治療期間不會增加MM患者的感染風險。對Dara-ba[x]se方案臨床研究相關(guān)數(shù)據(jù)匯總表明：Dara組≥3級感染的發(fā)生率與非Dara組（對照組）大致相當，為21%-32%，其中上呼吸道感染（URTI）和肺炎常見（9%-15%）⁴。

一項納入84例RRMM患者的單中心回顧性分析顯示，RRMM患者接受含Dara方案治療后，常出現(xiàn)持續(xù)的低丙種球蛋白血癥和感染，其中大多數(shù)感染是1-2級，往往可自愈，不會危及生命4。在MM患者的感染類型上，細菌和病毒感染占比較多，在感染的部位中以呼吸道感染為主，如表2。同時這項研究通過多變量分析證實，細胞遺傳學高危（HR=1.53,p=0.018）和Dara治療啟動后2個月較低的多克隆IgG水平（HR=1.15,p=0.026）是具預測性的感染危險因素⁴。

管理Dara治療相關(guān)感染風險的第一步是進行感染風險評估。一項針對Dara治療相關(guān)感染風險管理的意大利專家共識提出，建議根據(jù)以下多項因素評估接受Dara治療的MM患者的感染風險⁵。

既往病史（特別是傳染病、糖尿病、慢性阻塞性肺病和腎功能不全）

基線人口統(tǒng)計學（年齡）

疾病負荷（分期、侵襲性）

臨床（體能狀態(tài)、虛弱程度和合并癥）

實驗室（血清白蛋白、淋巴細胞和中性粒細胞計數(shù)以及血清肌酐）特征

使用Dara治療的不適合移植的NDMM患者的感染風險評估可參考預測模型（如表3），評估總分范圍是0-23。根據(jù)總分，風險組被定義為高風險（≥8）和低風險（<8）。

在感染風險可預測的情況下，意大利的專家共識提出以下建議⁵：

對于感染分層高危和虛弱的患者，在Dara-ba[x]se治療方案的前3-4個周期使用氟喹諾酮類藥物進行預防。

在聯(lián)合大劑量激素治療的患者中，建議在Dara治療期間預防肺孢子菌肺炎，藥物是復方磺胺甲惡唑（腎功能不全的患者慎用），其次為氨苯砜。

所有患者在使用Dara之前或期間接種帶狀皰疹疫苗。

使用Dara的患者口服或靜脈注射阿昔洛韋（或口服伐昔洛韋），以預防帶狀皰疹和/或單純皰疹病毒感染。帶狀皰疹預防應在開始使用Dara后1周內(nèi)開始，并在治療后持續(xù)3個月。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示Dara不會降低一般細菌和病毒疫苗接種的反應，因此不應根據(jù)Dara治療的時間來改變疫苗接種的時間。

在計劃對既往嚴重或復發(fā)性感染患者使用Dara治療時，專家組不建議減少Dara劑量，而是調(diào)整相關(guān)藥物劑量，尤其是免疫調(diào)節(jié)劑（IMiDs）。

針對Dara治療中與感染風險相關(guān)的低丙種球蛋白血癥，癌癥免疫治療學會（SITC）建議接受Dara治療的MM患者，尤其是嚴重低丙種球蛋白血癥（IgG<400?mg/dL）的患者根據(jù)既定的機構(gòu)標準接受IVIG6。一項關(guān)于IVIG對接受Dara-ba[x]se方案治療的MM患者感染發(fā)生情況的回顧性研究結(jié)果顯示，對比沒有接受IVIG的患者，Dara治療期間接受IVIG的患者，總感染率降低39%，其中3-4級嚴重感染發(fā)生率降低72%。

小結(jié) 

本期微課堂介紹了MM患者感染的危險因素、Dara治療相關(guān)感染事件的發(fā)生情況以及Dara治療期間感染風險的管理措施。MM由于疾病本身和治療方案多因素免疫缺陷引起較高的感染發(fā)生率，隨著疾病的進展，由于患者經(jīng)歷累積的免疫抑制，感染范圍可能擴大，應及早采取感染預防措施。臨床數(shù)據(jù)匯總顯示，CD38靶向藥物治療不會顯著增加MM患者的感染風險，且多數(shù)感染較輕微，而治療相關(guān)的低丙種球蛋白血癥是感染的預測因素。對于Dara-ba[x]se方案治療相關(guān)的感染，可在風險評估后，給予抗菌藥物、疫苗接種、IVIG等預防措施，對既往嚴重或復發(fā)性感染患者使用Dara治療時，可以不減少Dara劑量，而是調(diào)整相關(guān)藥物劑量，尤其是iMiDs。