2022 EHA搶先看丨LSD1抑制劑Iadademstat聯(lián)合阿扎胞苷治療老年和unfit AML患者安全有效

急性髓系白血病（AML）是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在老年人中發(fā)病率較高，生存率較低。既往報道顯示去甲基化藥物（如阿扎胞苷）單藥的ORR低于30%。近，去甲基化藥物聯(lián)合維奈克拉對緩解率有所改善。然而，對于大多數(shù)患者來說，難治或復(fù)發(fā)仍然是一個挑戰(zhàn)，尤其是在老年人和高危亞群中。已有研究表明LSD1參與AML的惡性轉(zhuǎn)化。Iadademstat（iada）是一種強(qiáng)效的選擇性LSD1抑制劑，已在I期和II期試驗的100多例患者中顯示出可控的毒性和初步活性。

ALICE研究（EudraCT 2018-000482-36）是一項IIa期研究，旨在評估iada（PO；每周5d ON，2d OFF；28d為一個周期）與阿扎胞苷（SC；每個周期1-5天和8-9天）聯(lián)用治療成人AML患者（根據(jù)WHO 2016年分類診斷；既往沒有接受過治療并且不適合接受強(qiáng)化化療）的安全性、耐受性和II期劑量（RP2D）。

研究方法

該試驗研究了兩種劑量的iada：60和90μg/m2/d。主要終點(diǎn)為安全性和耐受性，次要終點(diǎn)為抗白血病活性，包括ORR、至緩解時間（TTR）和緩解持續(xù)時間（DOR）。其他評估包括殘留可檢測疾病狀態(tài)、總生存期和PK/PD。

研究結(jié)果

在EHA 2021上，報告了來自27例患者的ALICE數(shù)據(jù)。2021年10月，完成目標(biāo)36例的招募?；颊呋€特征見表1。截至2021年底，主要安全事件包括348起不良反應(yīng)（AR）。常報告的AR是血小板減少（在44%的患者中觀察到），但61%的患者在基線時已出現(xiàn)≥3級血小板減少（表1）。在2例患者中觀察到3 起（虛弱、味覺障礙和體重減輕）3-4級非血液學(xué)治療相關(guān)的AR。在報告的71例嚴(yán)重AR患者中，只有2例被認(rèn)為可能與iada相關(guān)，與之前在EHA 2021中公布的分化綜合征和致命顱內(nèi)出血相對應(yīng)。

在撰寫本摘要時，在意向治療的患者（34例）中，有27例在第1周期后進(jìn)行了至少1次骨髓評估，因此可評估療效。其中78%（21/27例）實現(xiàn)了客觀緩解，其中，62%為CR/CRi。此外，80%的CRi患者也實現(xiàn)了部分血液學(xué)恢復(fù)的CR（CRh）。在CR/CRi患者中，經(jīng)MRD評估的8例中有5例通過流式細(xì)胞術(shù)檢測無殘留可檢測疾病。DOR結(jié)果令人鼓舞，77%的CR/CRi持續(xù)超過6個月，平均DOR隨著研究的進(jìn)展而延長，迄今為止長的CR超過1100天。90μg/m2/d的iada是該聯(lián)合方案中確認(rèn)的RP2D，該劑量顯示出深度反應(yīng)和可控毒性。

研究結(jié)論

ALICE研究數(shù)據(jù)證實，iada聯(lián)合阿扎胞苷在unfit、既往未經(jīng)治療的AML患者中產(chǎn)生了強(qiáng)大、快速和持久的反應(yīng)。考慮到iada的療效、藥理特性、可控制的毒性和低預(yù)期的藥物-藥物相互作用，iada聯(lián)合治療可能為一線或復(fù)發(fā)難治性AML患者提供新的治療選擇。