甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃一食管結(jié)合部腺癌1例

 患者男性．81歲，主因“確診胃癌10余天”于2015年10月26日就診于山西大醫(yī)院：胃鏡示：胃一食管結(jié)合部癌，HP(+)；病理診斷示：低分化腺癌，HER（一）。

 胸腹CT示：右肺中葉結(jié)節(jié)，考慮惡性可能；右肺中葉外帶結(jié)節(jié)，考慮炎性；賁門(mén)癌累及食管下段、小彎側(cè)，胃周小淋巴結(jié)。

行氣管鏡，多次痰液病理細(xì)胞學(xué)檢查均未明確肺部占位性質(zhì)。因患者家屬拒絕反復(fù)多次肺組織活檢，初步診斷為：胃一食管結(jié)合部腺癌，右肺轉(zhuǎn)移。因患者高齡，且體力狀況評(píng)分為3級(jí)，未行手術(shù)及放化療。

于2015年10月30日開(kāi)始口服甲磺酸阿帕替尼500 mg，1次／d。經(jīng)過(guò)1個(gè)月余治療后復(fù)查CT提示療效為疾病穩(wěn)定(stable dis-ease，SD)，惡變?cè)龊竦奈葛つぽ^服藥前明顯變薄（圖1），右肺占位影變虛變淡（圖2），患者自覺(jué)腹脹、噯氣等不適癥狀基本消失。

 治療6個(gè)月后復(fù)查CT，評(píng)價(jià)療效仍為SD（圖3）。

現(xiàn)仍在隨訪中：該例患者服用阿帕替尼，目前無(wú)疾病進(jìn)展生存期( progression free survival ，PFS)為6個(gè)月。

 服用阿帕替尼治療期間，口服治療1周時(shí)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)血壓較前顯著升高，高達(dá)185/100 mmHg，患者無(wú)頭暈、頭痛、乏力等不良反應(yīng)，診斷為“高血壓病3級(jí)（極高危）”，尿常規(guī)：蛋白(3+)，肝腎功能指標(biāo)正常。

 給予硝苯地平緩釋片聯(lián)合依那普利片降壓治療，血壓波動(dòng)于130~ 150/60~ 75 mmHg，1周后復(fù)查尿常規(guī)：蛋白(2+)。曾向患者建議減量服用阿帕替尼為250mg，1次／d，患者拒絕。

此后定期復(fù)查，肝腎功能正常，但尿蛋白波動(dòng)于(+)~(3+)，2016年5月6日24 h尿蛋白定量1.73g。 2016年5月1日復(fù)查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，考慮輕度藥物性肝損傷，經(jīng)保肝治療1周后，轉(zhuǎn)氨酶未見(jiàn)下降，后停服阿帕替尼1周并口服保肝治療，復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶均降至正常范圍。

2016年5月16日開(kāi)始再次服用阿帕替尼500mg，1次／d，持續(xù)觀察中。
小結(jié)甲磺酸阿帕替尼是新一代小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2( vascular endothelial growth factor receptor 2，VEG-FR-2)酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合該受體胞內(nèi)的酪氨酸結(jié)合位點(diǎn)，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而強(qiáng)效抑制腫瘤血管的生成…。

 2015年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)臨床實(shí)踐指南也將阿帕替尼列為晚期胃癌的二線治療方案，這也進(jìn)一步證明采用抗血管生成治療胃癌的有效性和可行性[2]。目前阿帕替尼治療晚期二線化療失敗的胃腺癌Ⅳ期臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展中。
本例患者為高齡晚期胃一食管結(jié)合部腺癌，早期未行放化療，其特殊性在于同時(shí)合并右肺實(shí)性占位，無(wú)法行手術(shù)治療，臨床上此類(lèi)病例較為少見(jiàn)。
該患者采用阿帕替尼治療，選擇了500 mg，1次／d的中間量，以28d為1個(gè)治療和觀察周期，定期復(fù)查（基于Recist標(biāo)準(zhǔn)）療效評(píng)價(jià)達(dá)到SD，雖出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、輕度肝功能不全等不良反應(yīng)，但均可耐受并可控阿帕替尼作為靶向藥物在多種實(shí)體瘤中表現(xiàn)出良好的療效[3]，鑒于阿帕替尼單藥在胃癌的積極療效，本研究提出以下設(shè)想：
1）阿帕替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療是否能帶給晚期胃腺癌患者大獲益；
2）對(duì)于無(wú)法耐受手術(shù)和放化療的胃腺癌患者，阿帕替尼可否作為一線方案。
以上問(wèn)題仍需大樣本量的深入研究，以期進(jìn)一步指導(dǎo)臨床工作。

參考文獻(xiàn)

 【1】 Tian S, Quan H, Xie C, et al. YN968D1 is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 t/rosine ki nase with
potent activity in vitro and in vivo[J]. Cancer Sci, 2011. 102(7):1374-1380.
【2】 Fontanella C, Ongaro E, Bolzonello S, et aI.Clinicai advances in the development of novel VEGFR2 inhibitors[J]. Ann transl med, 2014, 2 (12)：123．
【3】Tanigawa N,Amaya H,Matsumura M,et al.Correlation between ex[x]pression of vascular endothelial growth factor and tumor vasculality,and patient outcome in human gastric carcinomafJ].J Clin Oncol,1997,15(2):826-832.