血清CEA水平與EGFR基因突變在復發(fā)晚期非小細胞肺癌中的相關性

          目的：探討復發(fā)的晚期NSCLC EGFR基因突變率與臨床基線特征和血清CEA表達水平之 間的關系。 方法：收集治療后復發(fā)的晚期NSCLC患者102例，ADx-ARMS法檢測患者組織標本中EGFR 29種突變，電化學發(fā)光法檢測血清CEA水平。

          結(jié)果：102例復發(fā)的晚期NSCLC患者中．EGFR總突變 率為60.8%，其中女性顯著高于男性(X2= 11.868，P=0.001)；腺癌高于其他組織學類型(X2：6.002，P=0.014)；非吸煙患者顯著高于吸煙患者(X2= 8.502，P=0.004)；血清CEA≥5.0 ng/mL時顯著高于血清 CEA< 5.0 ng/mL( X2= 22.543，P=0.000)。多變量Logistic分析發(fā)現(xiàn)復發(fā)時血清CEA表達水平與EGFR基因突變呈正相關(P= 0.002)。

          結(jié)論：對于復發(fā)的晚期NSCLC，EGFR突變率與血清CEA的表達水平 明顯相關，血清CEA表達水平是EGFR基因突變的獨立預測因素。血清CEA水平可作為難以獲得組織的復發(fā)的晚期NSCLC患者判所ECFR基因突變的一種參考因素。 
          關鍵詞ECFR基因突變；癌胚抗原；復發(fā)的非小細胞肺癌 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermaj vowch factor receptor tyrosine kinaseinhibitor，EGFR-TKI)，包括吉非替尼和厄洛替尼等，對非小細胞肺癌( non-small cell lung cancer， NSCLC)有較好的抗腫瘤作用。多中心臨床試驗發(fā) 現(xiàn)EGFR突變陽性NSCLC患者使用EGFR-TKI治 療客觀有效率可超過700-/0[1]。EGFR突變現(xiàn)在已經(jīng)成為NSCLC患者使用EGFR-TKI藥物關鍵的療效 預測指標，然而，大部分患者經(jīng)過治療后難以二次獲得組織，加上血漿中檢測EGFR突變目前沒有統(tǒng)一的方法，且各種方法檢測得出的陽性率相差甚遠[2-3]，費用高，以及EGFR基因突變檢測對腫瘤組織取材、設備、方法和質(zhì)量控制等方面的要求較 高，所以，對于晚期NSCLC患者復發(fā)時在臨床上較 難獲得EGFR突變結(jié)果。臨床醫(yī)師主要選擇那些具有特殊臨床特征的患者進行EGFR-TKI靶向治 療，如不吸煙者、女性、肺腺癌患者等。
          近年來有研究顯示，血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen， CEA)水平可以作為EGFR-TKI靶向治療NSCLC
患者療效的預測因子[4]，但其原因和機制尚未明 確。本研究分析了在復發(fā)的晚期NSCLC患者 中．EGFR基因突變與患者的臨床特征以及血清 CEA的水平之間的關系。 
          1資料與方法 
          1.1 一般資料 收集2010年1月21日至2014年5月20日在石河子大學附屬醫(yī)院就診的 晚期復發(fā)的NSCLC患者102例，其中男66例，女36例。年齡44 - 85歲，中位年齡68歲。組織學類型依據(jù)2004年世界衛(wèi)生組織(WHO)細胞分類法，其中腺癌77例，鱗癌25例；非吸煙患者 54例，吸煙患者48例。分析的臨床特征變量包括： 年齡、性別、吸煙史、組織學類型、血清CEA水平。 
          入組標準：(1)經(jīng)病理學或細胞學確診為NSCLC； (2)治療后又復發(fā)或進展的NSCLC患者；(3)可以收集到病理組織標本及血標本的NSCLC忠者；(4)所有患者人組時均簽署知情同意書。 排除標準： (1)資料不完善者；(2)標本達不到EGFR基因突 變檢測要求。 
          1.2檢測方法 收集NSCLC患者的組織標本并 用100-/0甲醛固定和石蠟包埋。使用ADx-ARMSEGFR基因29種突變檢測試劑盒檢測EGFR基因
          29種突變（購自AmoyDx生物醫(yī)藥公司）。所有患者在治療后復發(fā)時抽取清晨空腹靜脈血3mL，分離血清，采用電化學發(fā)光免疫測定法檢測血清CEA濃度，嚴格按儀器和試劑說明書操作，以5.0 ng/mL為正常值上限。 
          1.3 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計學處理采用SPSS 17.0統(tǒng) 計軟件，率的比較采用xz檢驗和Fisher精確檢驗；臨床特征與EGFR基因突變之間的狀態(tài)的相關性 研究采用Logistic回歸。檢驗水準o【=0.05。
           2結(jié)果
          2.1 EGFR基因突變狀態(tài) 102例患者中檢測到ECFR基因突變患者62例，其中21號外顯子L858R突變30例，19號外顯子19-Del突變22例，20號外顯子20-lins突變4例，19號外顯子19-Del突變合并20號外顯子T790M突變3例．20號外顯子T790M突變3例。 2.2臨床特征與EGFR基因突變狀態(tài)之間的美系102例NSCLC患者的臨床特征與EGFR基因突 變狀態(tài)之間關系見表1，從表中我們可以看出女 性、不吸煙、腺癌、血清CEA水平>5 ng/mL時突變率更高。 表1臨床病理特征與EGFR突變率的關系
         

          2.3 ECFR基因突變的狀態(tài)與患者疾病復發(fā) 時血清CEA之間的關系 EGFR基因的突變率隨 著血清CEA水平的不斷升高而增加，CEA<5 ng/mL,5 ng/mL≤CEA< 20 ng/mL, CEA≥20 ng/mL的EGFR突變率分別為43%，660-/0，780-/0 (X2=8.446，P=0.015)。見圖1。 CEA <5 5《 CEA <20 CEA≥ 20
          圖1 EGFR基因突變陰性或陽性在不同血清CEA水平中 的比例 
          2.4對EGFR基因突變預測因子的多因素分析血清CEA水平是EGFR基因突變的獨立預測 因子(P= 0.002)。預測準確率由block0的60. 80-/0上升到75.50-/0。說明新變量的引入對改善模型預測效果有意義。見表2。 
          2.5 血清CEA對EGFR基因突變狀態(tài)的預測價 值本實驗中血清CEA對EGFR基因突變狀態(tài)的預測的靈敏度和特異度分別為80.60-/0和52.5%：陽性預測值和陰性預測值分別為72.50-/0相63.60-/0。 
          3討論
          EGFR-TKI治療NSCLC的機制是阻止酪氨酸 
          表2 EGFR基因突變與臨床病理特征關系的Logistic
          多因素分析 殘基的磷酸化，進而阻斷ECFR信號通路的轉(zhuǎn)導，抑制腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成等一系列腫瘤細 胞生物活動。以往的臨床研究顯示EGFR-TKI在 EGFR突變的人群中可以顯示出更好的療效[1]。目前臨床上在使用EGFR-TKI治療NSCLC患者時， 首先對其腫瘤標本進行ECFR基因突變檢測。但大部分患者在經(jīng)過治療后復發(fā)時難以二次獲得組 織，加上血漿中檢測EGFR突變目前沒有統(tǒng)一的 方法，且各種方法檢測得出的陽性率相差甚遠[2-3]． 費用高，以及EGFR基因突變檢測對腫瘤組織取 材、檢測方法、實驗室條件、樣本要求、價格等因素使其臨床推廣受限，所以，對于晚期NSCLC患者復發(fā)時在臨床上較難獲得EGFR突變結(jié)果。因此，尋 找可能替代或輔助ECFR突變檢測的生物標志物 具有非常重要的臨床價值。 CEA在NSCLC中的作用在19世紀70年代被 公布，是早用于NSCLC的腫瘤標志物之一。
血清CEA表達水平與NSCLC療效以及患者預后 有關。
          目前的研究結(jié)果顯示，血清CEA水平高的患 者比那些血清CEA水平正常的患者對EGFR-TKI更敏感[4]。但發(fā)生這神現(xiàn)象的具體原因尚不明確。 相反，那些經(jīng)治療后復發(fā)的患者血清CEA水平常 常升高，盡管在治療之前血清CEA水平可能正常。由此推斷EGFR基因突變可能與血清CEA之間存在著某種聯(lián)系。本研究主要探討在復發(fā)的非小細胞肺癌患者中，EGFR基因突變和血清CEA水平之間的關系。 本研究結(jié)果顯示，在晚期復發(fā)的NSCLC患者中，女性、組織類型、不吸煙的群體EGFR突 變率更高，與以往的研究結(jié)果相同[5]。本研究中當血清CEA≥5 ng/mL時EGFR基因的突變率比血清CEA<5 ng/mL時明顯升高。EGFR基因突變率 隨著血清CEA水平的升高而升高。值得注意的是， 當血清CEA≥20 ng/mL時，EGFR基因突變率高達78%。另外，經(jīng)過Logistic多因素分析發(fā)現(xiàn)，血清 CEA表達水平與EGFR基因突變獨立相關。 CEA的具體功能目前知之甚少，Ordonez等[s]的研究顯示，CEA的過表達可以防止腫瘤細胞發(fā) 生失巢凋亡現(xiàn)象和抑制細胞的死亡。EGFR酪氨酸 激酶區(qū)域的突變已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與NSCLC患者對吉非替尼的敏感性有關：址。EGFR突變可以導致其酪氨 酸激酶區(qū)域的持續(xù)磷酸化，可以導致其下游分子 如Akt和STAT 3的掎續(xù)活化。 另外，目前有研究顯示Akt和STAT 3在EGFR突變的腫瘤細胞的抗 凋亡過程中發(fā)揮著重要的作用。本研究假定EGFR突變導致的信號通路的持續(xù)激活可以刺激抗凋亡機制的激活。 因此，高表達的CEA蛋白作為一種抗凋亡的中介可能會在EGFR突變的患者中被檢測到。
總之，本研究結(jié)果顯示，在NSCLC患者中EGFR基因突變和血清CEA之間存在著重要的聯(lián)系，EGFR基因突變率會隨著血清CEA表達水平的升高而增高。因此，在沒有條件獲得EGFR基因突變的情況下可以根據(jù)患者血清CEA的表達水平 嘗試使用EGFR-TKI。然而，本研究由于樣本量較 少可能存在一定的限制，想要闡明存在于該現(xiàn)象 背后的可能分子機制還有待進一步的研究。 
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          【收稿：2014-04-13編輯：黃月薪）