大腸癌術(shù)后早期5Fu+CF腹腔低滲溫?zé)峄煹呐R床觀察

 
　　作者：陳清衛(wèi)　　作者單位：河北省寧晉縣醫(yī)院普外科

　　【摘要】目的探索大腸癌術(shù)后早期5氟尿嘧啶(5Fu)+甲酰四氫葉酸鈣(CF)腹腔內(nèi)低滲溫?zé)峄煹寞熜Ъ翱尚行?。方法隨機(jī)選取2000至2004年的病例接受該項(xiàng)治療的48例為治療組，同期術(shù)后未接受任何治療的28例做為對(duì)照組，對(duì)48例大腸癌患者在術(shù)后早期行大劑量大容積5Fu+CF腹腔低滲溫?zé)峄?。結(jié)果 治療組共接受147療程735次，化療期間無明顯血毒性反應(yīng)，對(duì)肝腎功能無影響，未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后隨訪60個(gè)月，治療組有23例存活(47.9%);對(duì)照組僅有9例存活(32.14%)。結(jié)論 5Fu+CF腹腔低滲溫?zé)峄熀?jiǎn)便易行，安全，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，可增加大腸癌術(shù)后患者的5年生存率。

　　【關(guān)鍵詞】 結(jié)直腸癌;5氟尿嘧啶;甲酰四氫葉酸鈣;腹腔低滲溫?zé)峄?br />
　　大腸癌預(yù)后較其他消化道腫瘤好。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1 385例大腸癌5，10年生存率分別為48.9%及43.6%。1 061例直腸癌分別為47.2%及40.3%，324例結(jié)腸癌分別為54.6%及53.9%[1]。但是對(duì)于中晚期大腸癌，術(shù)后復(fù)發(fā)患者中，5年生存率僅10%[1]，其主要致死原因是術(shù)后腹腔內(nèi)擴(kuò)散，淋巴轉(zhuǎn)移局部復(fù)發(fā)區(qū)域復(fù)發(fā)和血行播散到肝臟，防止這些部位的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移對(duì)改善大腸癌患者預(yù)后有極其重要的意義。腹腔內(nèi)化療作為進(jìn)展期消化系惡性腫瘤的輔助治療已備受人們重視。它具有局部高藥物濃度，全身毒性低的優(yōu)勢(shì)，能減輕患者化療的痛苦，對(duì)患者生存期及生存質(zhì)量有較大的提高[2]。高溫和低滲能促進(jìn)腫瘤對(duì)化療藥物的吸收，促進(jìn)癌細(xì)胞變性壞死，三者聯(lián)合對(duì)防治腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移及腹水的形成，有較好的效果。我院從2000年開始對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后的患者常規(guī)早期行使大劑量大容積5氟尿嘧啶(5Fu)+甲酰四氫葉酸鈣(CF)腹腔低滲溫?zé)峄煟〉靡欢ǒ熜А?br />
　　1 資料與方法

　　1.1 一般資料

　　治療組為2000至2004年于我院住院的大腸癌患者48例，其中男34例，女14例;年齡23～70 歲，平均年齡52歲;其中盲腸癌3例，升結(jié)腸癌3例，結(jié)腸肝曲癌5例，降結(jié)腸癌1例，乙狀結(jié)腸癌12例，直腸癌24例。行手術(shù)36例，姑息性手術(shù)9例，因晚期癌癥失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)而僅行結(jié)腸造瘺術(shù)3例。對(duì)照組28例，其中男19例，女9例;平均年齡50歲;盲腸癌2例，升結(jié)腸癌1例，結(jié)腸肝曲癌3例，降結(jié)腸癌1例，乙狀結(jié)腸癌10例，直腸癌11例。行術(shù)20例，姑息切除6例，造瘺2例;全部患者均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確認(rèn)。2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組病理分型例

　　1.2 化療方法

　　治療組術(shù)后7～12 d開始腹腔灌注，采用靜脈穿刺導(dǎo)管針經(jīng)左側(cè)下腹部穿刺，置一硅膠導(dǎo)管入腹腔，將1 g 5Fu和300 mg CF稀釋在1 500 ml蒸餾水內(nèi)，加肝素1 250 U并預(yù)溫?zé)嶂?3～45℃，經(jīng)腹腔導(dǎo)管一次快速灌入腹腔，一般在30 min左右灌完，然后囑患者變換體位，使化療液在腹腔內(nèi)充分彌散，均勻分布。1次/d，連續(xù)5 d為1個(gè)療程，每月1個(gè)療程，每療程每次增加0.1 g 5Fu劑量，CF和液體容量不變，直到患者所能承受的大劑量，該劑量即為維持劑量，連續(xù)接受6療程后停止化療。對(duì)照組術(shù)后未接受任何治療。 完成腹腔化療情況表

　　1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

　　計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　2 結(jié)果

　　治療組48例共接受147療程735次腹腔灌注，其中僅1例在第3療程每天5Fu劑量用到1.2 g/d時(shí)出現(xiàn)惡心、嘔吐、疲乏、納差、腹部不適等毒性反應(yīng)，但白細(xì)胞、血小板均在正常范圍，肝腎功能正常，患者自覺不能承受，以后把劑量減至1.1 g/d，順利完成全部療程。全組患者在化療期間和每療程結(jié)束后無明顯血毒性反應(yīng)，肝腎功能正常。有腹脹43例(89.6%)，腹痛不適8例(16.7%)，發(fā)熱5例(10.4%)，腸梗阻1例(2.1%)，藥液外溢9例(18.8%)。患者一般在腹腔灌注后感覺輕微腹脹，4 h 后逐漸減輕，8～10 h后腹脹基本消失。有1例出現(xiàn)化學(xué)性腹膜炎癥狀，表現(xiàn)為輕微腹痛、低熱、白細(xì)胞數(shù)輕度升高，化療結(jié)束后癥狀自然消失。治療組行姑息切除9例，未能切除者3例，術(shù)后隨訪到15個(gè)月，死亡9例，雖經(jīng)5Fu+CF腹腔低滲溫?zé)峄?，但近一年生存率僅達(dá)25%(3/12)。而性切除術(shù)36例，2例分別在術(shù)后8個(gè)月和26個(gè)月死亡，1年生存率達(dá)97%(35/36)。術(shù)后隨訪60個(gè)月，治療組有23例存活(47.9%)，而對(duì)照組僅有9例存活(32.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

　　3 討論

　　大腸癌侵及或侵出漿膜就有可能發(fā)生癌細(xì)胞脫落于腹腔，這種癌細(xì)胞具有很高的活性，大腸癌術(shù)后常見復(fù)發(fā)部位是術(shù)野、吻合口、腹主動(dòng)脈旁、腹膜表面、盆底和卵巢等，其原因?yàn)樾g(shù)中癌胞細(xì)胞脫落種植和淋巴轉(zhuǎn)移，血行轉(zhuǎn)移常見轉(zhuǎn)移部位是肝臟。因此，防治這些常見部位的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移對(duì)改善結(jié)直腸癌患者預(yù)后有極其重要的意義。設(shè)計(jì)合理的輔助化療措施必須針對(duì)以上所有可能復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移部位，且化療反應(yīng)患者可以耐受。現(xiàn)有的措施，包括傳統(tǒng)靜脈化療、門靜脈化療、門靜脈和肝動(dòng)脈插管化療，均難以達(dá)到此要求，因此尋求一條既能對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后常見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移部位直接提供高濃度抗癌藥，而全身和局部毒性又較小的防治途徑是亟待解決的問題。

　　5Fu是個(gè)根據(jù)一定設(shè)想而合成的抗代謝藥并應(yīng)用在臨床上，是目前應(yīng)用廣的抗嘧啶類藥物，對(duì)消化道癌及其它實(shí)體瘤有良好療效，在腫瘤內(nèi)科治療中占有重要地位，為大腸癌化療的主藥[3]。CF與5Fu合用可提高后者的療效：在DNA合成過程中脫氧尿苷酸需在胸苷酸合成酶的催化下接受四氫葉酸轉(zhuǎn)來的甲基形成脫氧胸苷酸，這時(shí)需要二氫葉酸還原酶使二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸。而5Fu的主要作用機(jī)制是進(jìn)入體內(nèi)后先變?yōu)榉遴奏っ撗鹾塑账?，抑制胸苷酸合成酶。在反?yīng)過程中胸苷酸合成酶與四氫葉酸 脫氧尿苷酸三者形成一個(gè)過渡性復(fù)合物。一般反應(yīng)結(jié)束后復(fù)合物分解，釋放二氫葉酸、胸苷酸合成酶、脫氧尿苷酸。但在給予氟脲嘧啶后形成的三聯(lián)復(fù)合物不能分解，酶的功能受到抑制，不能生成脫氧尿苷酸。氟脲嘧啶脫氧核苷酸與酶的結(jié)合力與四氫葉酸的濃度成正比，提高四氫葉酸的供給可使氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶的作用增強(qiáng)。這種CF+5Fu聯(lián)合化療方法在大腸癌的治療中取得較好的療效，對(duì)比研究證明優(yōu)于氟尿嘧啶單用，相對(duì)來說氟尿嘧啶的不良反應(yīng)增加不多。灌注液加溫到45℃，可望在腹腔中能達(dá)到43℃，這種溫度對(duì)正常組織無損害，而對(duì)腫瘤組織的血管，由于其缺乏平滑肌、外膜及神經(jīng)調(diào)節(jié)，動(dòng)靜脈吻合枝較多，受熱后血流加速，高溫使其血管受損，組織缺氧，影響腫瘤增殖，癌細(xì)胞變性壞死，此外，溫?zé)徇€可增加灌注液中抗癌藥物滲透力，增強(qiáng)藥物與靶分子的反應(yīng)率，抑制腫瘤細(xì)胞損傷的修復(fù)，甚至穿透至腹膜漿膜下層的癌細(xì)胞也會(huì)受到其影響。高溫還可加劇組織耗氧量，無氧酵解增加，pH值下降，增加腫瘤細(xì)胞的熱敏性，促進(jìn)癌細(xì)胞變性壞死[4]。低滲能使增殖活躍的癌細(xì)胞腫脹變性，增加化療藥物的通透性，還能使部分癌細(xì)胞裂解死亡。

　　大劑量大容積5Fu+CF低滲溫?zé)峄?，具有高選擇性區(qū)域化療藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，能在腹腔液內(nèi)、門靜脈血和肝臟提供恒定持久的高濃度抗癌藥，將術(shù)中脫落在腹腔內(nèi)的游離癌細(xì)胞殘存的微小癌灶以及腹腔常見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位浸泡在高濃度低滲溫?zé)峥拱┮褐校苯邮艿娇拱┧幖皽責(zé)崃W(xué)和低滲的攻擊。經(jīng)門靜脈血轉(zhuǎn)移到肝的癌細(xì)胞也同時(shí)受到經(jīng)腹膜吸收后抗癌藥的攻擊，從而可防止大腸癌術(shù)后腹腔局部復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移。治療組行姑息性切除9例，未能切除者3例，術(shù)后隨訪到15個(gè)月，死亡9例，雖經(jīng)5Fu+CF腹腔低滲溫?zé)峄?，但?年生存率僅達(dá)25%(3/12)。而性切除術(shù)36例，2例分別在術(shù)后8個(gè)月和26個(gè)月死亡，1年生存率達(dá)97%(35/36)，這顯示5Fu+CF腹腔低滲溫?zé)峄煂?duì)未能切除的大腸癌或姑息性切除后腹腔殘留較廣泛癌灶的大腸癌療效不佳，可做為治療腹腔殘存米粒狀微小癌灶和性術(shù)后防止腹腔復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移的措施之一。治療組共接受147療程735次腹腔灌注，沒有發(fā)現(xiàn)有明顯血毒性等骨髓抑制反應(yīng)及肝腎功能損害，因5Fu+CF腹腔低滲溫?zé)峄熅哂懈哌x擇性區(qū)域化療藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，大部分藥經(jīng)門靜脈吸收入肝，經(jīng)過肝效應(yīng)被代謝掉，進(jìn)入體循環(huán)血中量極少，從而在腹腔液、門靜脈血和肝臟與體循環(huán)血中保持較高濃度梯度差，因此，骨髓抑制等毒性反應(yīng)較小，而傳統(tǒng)靜脈化療不具有選擇性全身化療藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，不可避免會(huì)出現(xiàn)全身不良反應(yīng)。

　　值得注意的是，5Fu+CF腹腔低滲溫?zé)峄熞欢ㄊ窃诖笕莘e基礎(chǔ)上行腹腔灌注，其目的是使腹腔所有臟器和腹膜表面都能與含抗癌藥的高溫低滲液直接接觸，有研究表明，只有1.8～2 L溶液才能克服腹腔內(nèi)液體自由流動(dòng)的阻力，使溶液在腹腔內(nèi)均勻分布[5]。國(guó)外學(xué)者采用2 L以上液體腹腔灌注[5]，根據(jù)我們經(jīng)驗(yàn)，國(guó)人采用1.5 L溶液即可，24 h內(nèi)可基本被腹腔全部吸收。

　　綜上所述，5Fu+CF腹腔低滲溫?zé)峄熂夹g(shù)簡(jiǎn)單，應(yīng)用方便，具有高選擇性區(qū)域化療特點(diǎn)，化療藥、溫?zé)崃W(xué)和低滲三者協(xié)同同時(shí)作用于瘤體，療效明顯，全身不良反應(yīng)少，并發(fā)癥少，近期及遠(yuǎn)期療效好，可提高大腸癌術(shù)后患者的5年生存率，是一項(xiàng)簡(jiǎn)便易行的輔助治療措施。