靶向新藥直擊腫瘤進展與耐藥核心
文章來源：轉化醫(yī)學網發(fā)布日期：2025-04-09瀏覽次數：7 本研究中，研究人員通過分析多個單細胞 RNA 測序和空間轉錄組學數據集，發(fā)現了一種獨特的 CXCL14+ 肌成纖維細胞癌相關成纖維細胞（myCAFs）亞群，在泛癌侵襲性相關 THBS2? POSTN? COL11A1? myCAFs 的早期分化階段出現。尤其是，肺腺癌（LUAD）患者的血漿 CXCL14 水平與腫瘤分期相關。從機制上講，該亞群通過上皮間質轉化和血管生成增強腫瘤的侵襲性。研究人員發(fā)現非戈替尼是一種有效的藥物，可對抗由該 CAF 亞群賦予的 EGFR-TKIs 耐藥性。研究背景 01 肺腺癌（LUAD）是肺癌中常見的組織學亞型，每年導致超過一百萬人死亡。可是，幾乎 70% 的 LUAD 患者在首診斷時已處于晚期，伴有淋巴或血行轉移。轉移是一個動態(tài)的、多步驟的過程，受腫瘤微環(huán)境（TME）影響，在此過程中正常細胞會轉化為癌細胞。這些癌細胞表現出不受控制的增殖、逃避免疫系統(tǒng)的檢測、抵抗細胞凋亡、促進新血管形成、發(fā)展侵襲性特征、在血液中存活并在遠處器官形成惡性腫瘤。了解這一過程的關鍵驅動因素對于開發(fā)有效的治療方法至關重要。研究表明，CAFs 具有的分子異質性，不同的亞群在腫瘤發(fā)展中發(fā)揮著不同的作用。肌成纖維細胞樣癌相關成纖維細胞（myCAFs）以高水平的α平滑肌肌動蛋白（αSMA）為特征，并伴有細胞外基質（ECM）特征，通常位于癌細胞附近。相比之下，炎癥性癌相關成纖維細胞（iCAFs）αSMA 水平較低，但細胞因子和趨化因子表達量較高，且通常距離腫瘤細胞更遠。此外，抗原呈遞癌相關成纖維細胞（apCAFs）以主要組織相容性復合體（MHC）II 類分子和 CD74 的高表達為特征，在塑造腫瘤免疫方面發(fā)揮著重要作用。成纖維細胞中 Cxcl14 水平升高可誘導肺腺癌的增殖和轉移 02 研究人員進行了功能檢測，以探究過渡型 CXCL14+ 腫瘤相關成纖維細胞與血管生成和上皮間質轉化（EMT）通路之間的相互作用。數據表明，CXCL14-OE 伴隨著 Postn 表達增加、Apod 表達增加以及 Myh11 表達降低。從功能上看，肺成纖維細胞中的 CXCL14-OE 增強了它們的遷移能力?；?RNA 測序數據，研究人員觀察到 CXCL14-OE 的 3T3 細胞具有膠原蛋白分解過程、細胞外基質組織以及細胞遷移調節(jié)的富集特征。在共培養(yǎng)實驗中，來自 3T3 或 L929 的 CXCL14-OE 細胞的條件培養(yǎng)基（CM）在促進小鼠肺腺癌細胞的生長和遷移方面比來自對照細胞的條件培養(yǎng)基表現出更強的效力。此外，流式細胞術分析表明，Cxcl14 過表達細胞促進了腫瘤細胞在 S 期的比例升高，但對細胞凋亡過程沒有影響。與此相關的是，在 LLC 和 KP 細胞與 Cxcl14 過表達成纖維細胞來源的條件培養(yǎng)基共培養(yǎng)時，觀察到上皮間質轉化（EMT）標志物增強。此外，有關血管生成的實驗證據表明，與 3T3 Cxcl14 過表達細胞的條件培養(yǎng)基共培養(yǎng)的人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）表現出更強的管形成能力。接下來，研究人員將 3T3 Cxcl14-OE 細胞與小鼠 LLC 細胞進行共注射，無論是皮下注射還是原位注射，均發(fā)現與對照組相比，免疫功能正常的 C57BL/6 小鼠體內腫瘤生長加快。免疫組化（IHC）染色顯示，在原位模型中，3T3 Cxcl14-OE 細胞與小鼠 LLC 細胞共注射組中 PCNA+細胞、CD44+細胞和 CD31+細胞增多。此外，利用之前描述的通過尾靜脈注射癌細胞誘導的小鼠轉移模型，來自 Cxcl14-OE 成纖維細胞的條件培養(yǎng)基促進了 LUAD 腫瘤轉移，并降低了生存率?？傮w而言，這些發(fā)現表明過渡型 CXCL14+肌成纖維細胞能夠增強腫瘤細胞的上皮間質轉化，并促進血管內皮細胞的血管生成 
