創(chuàng)傷性腦損傷后慢性神經(jīng)變性是可以預(yù)防的

一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷后慢性神經(jīng)變性是可以預(yù)防的，但存在一個(gè)關(guān)鍵的時(shí)間窗，在此期間的治療才是有效的。

頭部受到猛烈撞擊或震動(dòng)會(huì)導(dǎo)致創(chuàng)傷性腦損傷（TBI），目前美國(guó)約有 500 萬(wàn)人因 TBI 而患有慢性神經(jīng)變性和相關(guān)損傷。除了認(rèn)知和精神健康受損外，慢性神經(jīng)變性還可能解釋為什么 TBI 會(huì)增加患阿爾茨海默病或帕金森病等年齡相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。它也可能在慢性創(chuàng)傷性腦病（CTE）中發(fā)揮作用。

然而，由于對(duì)急性 TBI 如何轉(zhuǎn)變?yōu)槁陨窠?jīng)變性的機(jī)制缺乏了解，目前尚無(wú)保護(hù)患者免受這種結(jié)果的治療方法?，F(xiàn)在，大學(xué)醫(yī)院克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心（UH Cleveland Medical Center）和凱斯西儲(chǔ)大學(xué)（Case Western Reserve University，CWRU）的研究人員在發(fā)表在《細(xì)胞醫(yī)學(xué)報(bào)告》（Cell Reports Medicine）雜志上的一項(xiàng)研究中，向找到答案邁進(jìn)了一步。

研究于2024年9月5日發(fā)表在《Cell Reports Medicine》（新影響因子：11.7）雜志上

“我們從假設(shè) TBI 可能會(huì)病理性地?fù)p害線粒體分裂與融合之間的平衡開(kāi)始，”該研究的主要作者 Preethy S. Sridharan 博士解釋說(shuō)，“線粒體分裂與融合的正常穩(wěn)態(tài)平衡是線粒體如何持續(xù)為細(xì)胞產(chǎn)生足夠能量的方式，同時(shí)也將受損部分隔離并清除。鑒于大腦對(duì)能量的極高需求，這對(duì)于我們一生的大腦健康尤為重要?！?/span>

這一過(guò)程由兩種細(xì)胞蛋白的相互作用調(diào)控：Fis1 和 Drp1。之前的研究表明，包括阿爾茨海默病（AD）和亨廷頓病在內(nèi)的其他神經(jīng)退行性疾病，由于 Drp1 表達(dá)升高，顯示出線粒體分裂病理性升高。在這里，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，小鼠和人類的 TBI 中也存在線粒體分裂病理性升高，但其原因是 Fis1 表達(dá)增加，而不是 Drp1。

接下來(lái)，他們測(cè)試了在 TBI 后僅通過(guò)給藥（一種名為 P110 的小肽制劑）來(lái)阻斷 Fis1 和 Drp1 的相互作用，從而在兩周內(nèi)藥理性地減少過(guò)多的線粒體分裂，是否可以阻止這一過(guò)程并保護(hù)大腦。P110 之前由共同作者 Xin Qi 博士發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)，她是 CWRU 醫(yī)學(xué)院生理學(xué)和生物物理學(xué)系的 Jeanette M. 和 Joseph S. Silber 腦科學(xué)教授，以及CWRU線粒體研究和治療中心（Center for Mitochondrial Research and Therapeutics）主任。

“在 TBI 后的急性期進(jìn)行短暫的 P110 治療，可以使線粒體分裂與融合恢復(fù)正常，并在 17 個(gè)月后防止大腦受到進(jìn)一步的損害，包括氧化損傷、血腦屏障惡化、軸突變性和認(rèn)知障礙。這相當(dāng)于人類的數(shù)十年時(shí)間，”該研究的高作者、UH 哈林頓發(fā)現(xiàn)研究所（Harrington Discovery Institute）腦健康藥物中心（Brain Health Medicines Center）主任 Andrew A. Pieper 博士解釋說(shuō)，“然而，如果在 TBI 后很久才進(jìn)行同樣的治療，則沒(méi)有保護(hù)作用。因此，TBI 后存在一個(gè)關(guān)鍵的時(shí)間窗，在此期間這種治療是有效的?！?/span>

Pieper 博士還擔(dān)任 UH 的神經(jīng)精神病學(xué) Morley-Mather 主席和 CWRU 的Rebecca E. Barchas 醫(yī)學(xué)博士、DLFAPA、轉(zhuǎn)化精神病學(xué)大學(xué)教授。他還擔(dān)任路易斯·斯托克斯退伍軍人事務(wù)部老年醫(yī)學(xué)研究教育與臨床中心（GRECC）的精神科醫(yī)生和研究人員。

研究團(tuán)隊(duì)希望 P110 或相關(guān)化合物能在急性 TBI 患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)?！傲硪环矫?，基礎(chǔ)科學(xué)研究的下一步是進(jìn)一步利用該模型，以產(chǎn)生對(duì)這一重要問(wèn)題的病理生理學(xué)和治療機(jī)會(huì)的新見(jiàn)解，” Qi 博士解釋說(shuō)。

除了將研究擴(kuò)展到其他不同的 TBI 前臨床模型外，研究團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃調(diào)查他們發(fā)現(xiàn)的機(jī)制是否可能在 TBI 加速阿爾茨海默病的進(jìn)程中發(fā)揮作用。他們推測(cè)，增加同一系統(tǒng)的兩個(gè)組成部分（TBI中的Fis1增加和AD中的Drp1增加）可能會(huì)產(chǎn)生協(xié)同的有害作用，這種作用在患者經(jīng)歷 TBI 后會(huì)促進(jìn) AD 的發(fā)展和嚴(yán)重程度。