學(xué)貫中西，放眼“氏”界丨百花齊放，聚力前行——2022 POST ASCO&EHA，大咖共話淋巴瘤治療進(jìn)展

精進(jìn)不休——DLBCL一線治療優(yōu)化方案

ASCO& EHA亮點(diǎn)呈現(xiàn)

（1）維泊妥珠單抗（Polatuzumab Vedotin，簡稱Pola）關(guān)鍵III期POLARIX研究亞洲亞組人群結(jié)果與全球研究一致，Pola-R-CHP方案較R-CHOP方案提高DLBCL一線治療2年P(guān)FS達(dá)7.7%，降低36%疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡的相對風(fēng)險(xiǎn)^[1]。

（2）POLARIX探索性研究多變量分析支持Pola-R-CHP在雙表達(dá)（BCL2+/MYC+）DLBCL患者中的PFS獲益^[2]。

（3）Pola-R-CHP與R-CHOP組間周圍神經(jīng)病變（PN）發(fā)生率或嚴(yán)重程度均無差異，絕大多數(shù)PN事件為1級^[3]。

（4）Pola-DA-EPCH-R一線治療侵襲性B細(xì)胞NHL研究中，Pola 1.8mg/kg聯(lián)合DA-EPCH-R達(dá)到其主要安全性終點(diǎn)，僅觀察到3/18例DLTs^[4]。

專家視角

趙維蒞教授 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

DLBCL是一組可治好疾病，但仍有40%患者一線治療后失敗，為了在R-CHOP治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提升療效，眾多領(lǐng)域?qū)W者做出了諸多嘗試，但均無法撼動R-CHOP一線治療的“天花板”地位，直到靶向CD79b的ADC藥物Pola出現(xiàn)，給了我們信心。POLARIX研究證實(shí)Pola-R-CHP方案成為初治DLBCL領(lǐng)域20年來超越經(jīng)典R-CHOP的治療方案。本次ASCO公布的POLARIX兩項(xiàng)亞組研究很關(guān)鍵，首先是亞洲亞組分析，納入的中國患者占50%以上，結(jié)果顯示亞洲患者獲益與全球一致，這為Pola未來在中國獲批一線治療DLBCL提供了的關(guān)鍵證據(jù)；其次是改善MYC、BCL-2雙表達(dá)的不良預(yù)后，這為高危分型患者中Pola的應(yīng)用提供了依據(jù)。此外，還有一些基于R-CHOP的聯(lián)合方案一線治療高危DLBCL患者的單臂研究，包括聯(lián)合雙特異性抗體、BTK抑制劑、來那度胺等，均顯示出初步的療效和安全性，有待進(jìn)一步研究探索。

賀鵬程教授 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

在Pola-R-CHP方案中，用Pola替代了長春新堿，之所以取代長春新堿，是因?yàn)镻ola中包含的單甲基奧瑞他汀E（MMAE）和長春新堿都屬于微管蛋白抑制劑，作用機(jī)制有相似之處，也都可能會影響到PN。POLARIX研究證實(shí)，在初治DLBCL亞洲亞組人群中，Pola-R-CHP與R-CHOP兩組的安全性特征與全球研究人群相似。Pola-R-CHP與R-CHOP組的PN發(fā)生率總體相當(dāng)，而且與R-CHOP組相比，Pola-R-CHP組因PN而需要調(diào)整劑量的患者比例更低。在Pola-R-CHP較R-CHOP更有效改善PFS的情況下，本次大會報(bào)告的研究數(shù)據(jù)補(bǔ)充了令人鼓舞的安全性數(shù)據(jù)，支持在初治DLBCL患者中使用Pola-R-CHP。在本次報(bào)告的研究者發(fā)起的研究中，DA-EPOCH-R方案表現(xiàn)出的療效和安全性，可考慮對即將接受DA-EPOCH-R的患者，如B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤等患者使用Pola-DA-EPCH-R給藥方案。

柳暗花明——R/R DLBCL治療新方向

ASCO& EHA亮點(diǎn)呈現(xiàn)

（1）多中心III期POLARGO研究安全性導(dǎo)入期結(jié)果顯示，Pola-R-GemOx方案治療R/R DLBCL安全性高且患者可耐受（ORR：40%，CR：27%），毒性不影響后續(xù)治療的實(shí)施，無一例患者發(fā)生3級PN^[5]。

（2）NP30179 II期擴(kuò)展研究顯示，CD20×CD3雙特異性抗體Glofitamab（以下簡稱Glofit）固定療程治療既往經(jīng)過多線治療且高度難治的R/R DLBCL患者，ORR為51.6%，CR率達(dá)39.4%，12個月DoCR為77.6%，完全緩解率高且療效持久。不良事件大部分屬于1-2級，安全性良好^[6]。

（3）真實(shí)世界研究顯示，即使CAR-T治療失敗的DLBCL患者，Glofit仍可誘導(dǎo)緩解，ORR達(dá)67%，CR率達(dá)44%。此RWD隨訪246d，mOS未達(dá)到，提示Glofit可延長CAR-T治療失敗患者的生存^[7]。

（4）中國臺灣地區(qū)同情用藥真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，Glofit用于經(jīng)多線（中位治療線數(shù)5[1-12]）治療后的R/R DLBCL患者，其中27%和42%的患者存在HBV現(xiàn)癥感染和既往感染，ORR和CR率分別為50%和23%，未觀察到新的不良事件和HBV再激活事件發(fā)生^[11]。

專家視角

朱軍教授 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

Glofit是在關(guān)鍵Ⅱ期研究中，證明對R/R DLBCL患者具有臨床意義結(jié)局的2:1結(jié)構(gòu)雙特異性抗體，無論是高度難治患者還是CAR-T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)的患者，Glofit固定療程治療都得到了不錯的療效，一年的DoCR可達(dá)77.6%，振奮人心。Glofit與CAR-T細(xì)胞治療，在臨床上如何選擇，也是臨床醫(yī)生將來會面臨的一個問題。從臨床醫(yī)生的角度來看，除考慮療效外，還需要考慮方便和可及性，Glofit或者Pola“即用型”的藥物，可以即時使用，比CAR-T細(xì)胞治療更為方便。如何為患者選擇療效好、安全性好、可及性高、方便的藥物，這其實(shí)是我們臨床醫(yī)生比較關(guān)心的問題。當(dāng)然，新藥時代，眾多的藥物如何選擇，如何安排治療順序，這還需要我們更多的探索，未來可能還會做更多的細(xì)分，以給患者帶來更佳的獲益。

曹軍寧教授 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

R/R DLBCL總體預(yù)后不良，缺乏有效的治療方案。近年來，R/R DLBCL的治療取得了很多進(jìn)展。ADC藥物Pola聯(lián)合R-CHP方案不僅在一線治療中超越了經(jīng)典R-CHOP方案，對于R/R DLBCL來說也表現(xiàn)出良好的療效，目前Pola在國外已經(jīng)獲批了適應(yīng)癥，而且還有很多Pola和其他藥物的組合方案也正在在探索中。R/R DLBCL治療的另一個重要的藥物是雙特異性抗體Glofit，其結(jié)構(gòu)獨(dú)特，本次會議中也公布了可觀的研究數(shù)據(jù)。Glofit的應(yīng)用和CAR-T細(xì)胞治療相比，CAR-T治療通常需在經(jīng)驗(yàn)豐富的成熟中心使用，且對于患者可支付性問題一直亟待解決，另外會產(chǎn)生CRS、ICANS等不良反應(yīng)；雙抗臨床使用較為方便，毒副反應(yīng)可控。目前Glofit還在進(jìn)行臨床研究，國內(nèi)很多中心、包括我們中心也參加了Glofit的臨床研究，希望Glofit有更多的研究數(shù)據(jù)公布。期待Pola和Glofit兩款藥物盡快在中國上市，為淋巴瘤患者帶來更多更好的治療選擇。

基石更迭——開創(chuàng)FL治療新格局

ASCO& EHA亮點(diǎn)呈現(xiàn)

（1）GALLIUM研究分析結(jié)果公布，證實(shí)了G-化療方案優(yōu)勢（7年P(guān)FS率63.4% vs 55.7%，HR=0.77），實(shí)現(xiàn)長期生存獲益，樹立FL一線治療新標(biāo)準(zhǔn)^[12]。

（2）利妥昔單抗皮下制劑誘導(dǎo)治療后短程維持治療，可提高低腫瘤負(fù)荷FL患者的PFS（4年P(guān)FS率58.1% vs 41.2%，HR=0.59），減少輸注時間、提高患者生活質(zhì)量^[13]。

（3）CD20×CD3雙特異性抗體Mosunetuzumab（簡稱Mosun）單藥治療3L+R/R FL患者，在＜65歲和≥65歲兩個年齡亞組中均表現(xiàn)出持續(xù)高緩解（CR率55% vs 70%，18個月PFS率48.1%% vs 45.4%）^[14]。Mosun二次治療R/R NHL患者仍有效，耐受性與初治相當(dāng)^[15]。

（4）來那度胺+利妥昔單抗（R2）、PI3K抑制劑、BTK抑制劑（伊布替尼）、CD19-CART細(xì)胞治療等不同靶點(diǎn)的新藥、新方案均報(bào)告了療效與安全性的新進(jìn)展^[16-18]。

專家視角

黃慧強(qiáng)教授 中山大學(xué)腫瘤防治中心

今年ASCO&EHA的會議上，不同靶點(diǎn)新藥均報(bào)告了相關(guān)研究進(jìn)展。新型抗CD20單抗奧妥珠單抗改變了初治和R/R FL的治療格局；利妥昔單抗皮下制劑提高了低腫瘤負(fù)荷FL的治療效果，改善患者生存質(zhì)量；Mosun在R/R FL患者中表現(xiàn)出良好的療效，老年和年輕患者中PFS獲益相似；Mosun聯(lián)合來那度胺與利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺的比較研究也值得期待。新藥時代，多藥聯(lián)合是FL治療的趨勢，但并不是越多越好，比如奧妥珠單抗聯(lián)合化療的簡單組合就能達(dá)到很好的療效；再如奧妥珠單抗聯(lián)合澤布替尼較單藥治療R/R FL患者，ORR和CR均提升，且毒性未增加，在老年人群中表現(xiàn)出良好的耐受性。但若同時聯(lián)合多種藥物，副作用往往增加，對患者來說更為不利的。不同的患者如何聯(lián)用效果更佳，還需更多臨床研究進(jìn)行探索。

張會來教授 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

基于FL惰淋的特點(diǎn)，我們追求的治療目標(biāo)更多是提高患者PFS，獲得更長時間有質(zhì)量的生存。在臨床實(shí)踐中，一線治療FL年輕、III-IV期患者我更傾向于選擇G-CHOP方案，雖然GB、R2緩解深度良好，但考慮苯達(dá)莫司汀、來那度胺長期應(yīng)用可能對自身T細(xì)胞功能有所影響；對于二線治療，如果G/R-CHOP效果不理想，GB方案可能更有優(yōu)勢；二線以后可能更多的會考慮臨床研究，包括雙抗、PI3K抑制劑、BCL2抑制劑等；三線以后可能會考慮CAR-T細(xì)胞治療，但CAR-T在惰淋中的效果可能沒有侵襲性中好，在惰淋中的應(yīng)用還需要進(jìn)一步長期隨訪。目前可選擇藥物越來越多，為患者帶來了很多新的選擇和希望。

深知灼見——新藥時代，CLL治療打出“組合拳”

ASCO& EHA亮點(diǎn)呈現(xiàn)

（1）CLL14研究5年隨訪結(jié)果顯示，接受固定療程維奈克拉聯(lián)合奧妥珠單抗（G+Ven）一線治療且伴合并癥的患者中，63%的患者在治療結(jié)束5年后仍未發(fā)生PFS事件^[19]。

（2）ELEVATE-TN研究證實(shí)，對于≥65歲或18-65歲伴有合并癥的初治CLL患者，無論高危狀態(tài)如何，與奧妥珠單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥相比，Acalabrutinib聯(lián)合奧妥珠單抗給患者帶來更優(yōu)的生存獲益（ORR、MRD、PFS、和OS）^[20]。

（3）iFCG（MDACC方案）一線治療IGHV突變且無Del(17p)/TP53突變的CLL患者，5年P(guān)FS率和OS率分別達(dá)到了97.7%和97.8%^[21]。

（4）CLL13研究證實(shí)，含奧妥珠單抗的聯(lián)合方案（聯(lián)合化療和/或靶向藥物）一線治療無del(17p)/TP53突變且無合并疾病的CLL患者，達(dá)到更深疾病緩解以及更長的生存獲益^[22]。

專家視角

李建勇教授 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

近些年，總體來說慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）患者的生存獲益在不斷提升，這得益于我們新藥的上市。隨著治療CLL的新型藥物的不斷涌現(xiàn)，是否能進(jìn)一步提高患者的生存獲益、不同組合會不會帶來1+1>2的效果、以及新藥時代這些藥物使用的先后順序和組合策略將是我們探討的重要方向。對于沒有高危因素的年輕患者，我更多會選擇BTK抑制劑聯(lián)合FCG，就能獲得長期良好的療效；如果是高危的、TP53異常的，可能新藥的聯(lián)合會更好；另外就抗CD20單抗來說，奧妥珠單抗療效優(yōu)于利妥昔單抗，基本上可以全面替代利妥昔單抗。如何根據(jù)合并癥、年齡、Del(17p)/TP53突變情況等對患者進(jìn)行分層，也是我們臨床中需要關(guān)注的問題。

王欣教授 山東省立醫(yī)院

淋巴瘤的免疫治療以及靶向治療，目前國際包括國內(nèi)在研的靶向免疫制劑，僅單抗類就有近二十余種，再加上CAR-T、PD-1以及十幾種小分子免疫抑制劑，淋巴瘤的治療進(jìn)入了全新的新藥時代。對于CLL來說，現(xiàn)在BTK抑制劑、II型抗CD20單抗（奧妥珠單抗）、BCL2抑制劑、PI3K抑制劑等一系列藥物給CLL患者帶來更好療效的同時，我們也迎來了新的問題，就是對于初治、難治復(fù)發(fā)的患者，以及年輕、年老等不同類型的患者，我們?nèi)绾芜M(jìn)行藥物的選擇。是選擇單藥還是聯(lián)合治療、序貫治療還是有限期的治療，將都是我們需要思考的問題。目前尚不清楚這些藥物如何聯(lián)合應(yīng)用對CLL患者或特定亞組，如高危疾病患者的益處更大，在未來還需要我們繼續(xù)探索。

小結(jié)

淋巴瘤的診斷治療進(jìn)入了一個新時代，新型治療藥物百花齊放。2022年ASCO&EHA以及既往公布的臨床研究數(shù)據(jù)，為臨床醫(yī)生提供了大量的循證證據(jù)，期待更多的新藥落地，為臨床醫(yī)生提供更多的武器，惠及更多的淋巴瘤患者。