牟希亞：他用一生研究細(xì)菌

一提起細(xì)菌，很多人都會將它與痢疾、霍亂、結(jié)核等傳染病聯(lián)系在一起。然而這些危險(xiǎn)的致病菌，在我國微生物學(xué)家、菌毛學(xué)創(chuàng)始人牟希亞眼里卻是“寶藏”——他利用細(xì)菌菌毛，培育出了可治愈疾病的“良藥”，研發(fā)的“銅綠假單胞菌注射液”守護(hù)了無數(shù)人的健康。

2014年，牟希亞因病去世。今年是他逝世五周年，近日，記者來到牟希亞女兒牟心赤家中，傾聽牟希亞一生研究細(xì)菌的故事。在新中國成立70周年之際，讓我們追尋老一輩科研工作者的足跡，啟封那些年代久遠(yuǎn)卻又歷久彌新的動(dòng)人故事，去感受那份深藏在崢嶸歲月中的無私奉獻(xiàn)與光榮夢想。

我國微生物學(xué)家、菌毛學(xué)創(chuàng)始人牟希亞

牟希亞（1927～ 2014），籍貫山東省棲霞市。中國微生物學(xué)家，菌毛學(xué)創(chuàng)始人。大連醫(yī)科大學(xué)微生物教研室主任。

離家求學(xué) 他用身體營造“無菌實(shí)驗(yàn)室”

牟希亞生于山東棲霞，家境殷實(shí)，他是家中長子。家中落后的觀念并不支持他讀書，強(qiáng)迫他輟學(xué)管理家族事務(wù)，但他沒有放棄對知識的渴望。1937年，抗戰(zhàn)全面爆發(fā)，山東淪陷時(shí)牟希亞跟隨南逃的學(xué)生一起逃至四川，被英國教會學(xué)校收留，依靠獎(jiǎng)學(xué)金完成了中學(xué)學(xué)業(yè)。

1947年，牟希亞考取了西北工學(xué)院（現(xiàn)西北工業(yè)大學(xué)前身）化工系，在化工系學(xué)習(xí)期間，他感染傷寒，雖治愈但卻因引發(fā)嚴(yán)重的牙周感染導(dǎo)致滿口牙齒基本脫落，這段患病經(jīng)歷使他深刻感受到中國當(dāng)時(shí)醫(yī)療條件的落后。

彼時(shí)，國家滿目瘡痍，風(fēng)雨飄搖，“醫(yī)學(xué)救國”成了很多進(jìn)步青年的理想。牟希亞重新思考了自己的理想和職業(yè)生涯，從化工系肄業(yè)，重新考取西北醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)系及蘭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院前身）兒科系，希望能盡己之力救人、救國。

新中國成立后，牟希亞被分配到大連醫(yī)學(xué)院。從1952年起，師從醫(yī)學(xué)微生物學(xué)家魏曦院士和人類學(xué)奠基人吳汝康院士、藥理學(xué)家張毅教授、循環(huán)生理學(xué)家吳襄教授等。在魏曦院士的帶領(lǐng)下,牟希亞等5人參與了抗美援朝美軍細(xì)菌戰(zhàn)罪行調(diào)查工作，多次奔赴中朝邊境進(jìn)行細(xì)菌分離及鑒定。通過對大量臨床病例的觀察，他發(fā)現(xiàn)抗生素的長期使用會引起人體正常菌群的失調(diào)，并可能使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。于是，他產(chǎn)生了制備“菌苗”治療感染的想法，并為此展開長期的實(shí)驗(yàn)研究。

1959年，牟希亞通過實(shí)驗(yàn)研究提出“細(xì)菌依靠菌毛粘附在人體易感細(xì)胞表面進(jìn)而占領(lǐng)感染點(diǎn)，從而進(jìn)一步引發(fā)疾病”的假想推理，并通過微生物菌毛作用機(jī)制的研究，分離及深度純化肺炎克雷伯菌、變形桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌等30多株細(xì)菌，深入探索其遺傳生物學(xué)特征、微細(xì)結(jié)構(gòu)、毒力、致敏性、綜合致病力和免疫調(diào)節(jié)活性等。但隨后，大連醫(yī)學(xué)院南遷至貴州遵義，科研條件一度極為落后，研究工作也因此受阻。

牟希亞攜家?guī)Э趤淼阶窳x，卻因水土不服身體極為虛弱。簡陋的條件和病痛的折磨下也沒有中斷研究工作?！皼]有無菌室，他便凌晨起床，盡量選擇相對干凈的環(huán)境；沒有酒精燈，他就用煤油燈消毒；沒有保溫箱，他便用自己的體溫培育菌種……”女兒牟心赤說，即使在這樣艱苦的條件下，父親也營造了為簡易的“無菌操作箱”，并成功培育出了批減毒后的菌株。

成果轉(zhuǎn)化 他讓菌毛嫁接技術(shù)讓世人知曉

“初次見到岳父，感覺他是一個(gè)十分刻苦的人?！被貞浧鸫我姷侥蚕喌膱鼍皶r(shí)，牟心赤的丈夫朱瑞賢還歷歷在目，“當(dāng)時(shí)岳父由于身處高原嚴(yán)重水土不服，不幸患上了神經(jīng)根炎，近乎全身癱瘓，被緊急調(diào)往青島進(jìn)行治療。在火車上，他也沒有放棄學(xué)習(xí)的機(jī)會，依舊看書鉆研?！?span lang="EN-US">

靠著這股子韌勁兒，牟希亞不斷地學(xué)習(xí)和研究，經(jīng)過20余年的反復(fù)論證，他選擇了銅綠假單胞菌作為母體，通過培養(yǎng)方法的調(diào)整及反復(fù)的傳代使此銅綠假單胞完成減毒，并通過基因改造使其在原有叢毛性MRHA菌毛的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步證明周毛性具有“跨菌屬免疫源性的MSHA菌毛”。

銅綠假單胞菌，原稱綠膿桿菌，在自然界中分布廣泛，為土壤中為常見的細(xì)菌之一。同時(shí)，本菌也是條件致病菌，患代謝性疾病、血液病和惡性腫瘤的患者，以及術(shù)后或某些治療后的患者較易感染。談及牟希教授為何選擇銅綠假單胞菌進(jìn)行研究時(shí)，牟心赤介紹，“銅綠假單胞菌 MSHA菌毛株的菌體周圍有許多纖細(xì)而剛直的菌毛，經(jīng)MSHA試驗(yàn)后呈現(xiàn)強(qiáng)陽性，均有很強(qiáng)的黏附作用；其次，生活中的各種水、空氣、人類的皮膚、呼吸道等部位都有這種菌類，具有廣泛的適應(yīng)性?！?span lang="EN-US">

牟心赤回憶說，父親當(dāng)時(shí)通過細(xì)菌培養(yǎng)基配方、培養(yǎng)方法調(diào)整等手段反復(fù)進(jìn)行銅綠假單胞菌完成減毒工作，經(jīng)過多年研究，終得到一株能高表達(dá)甘露糖敏感血凝特性菌株，并通過200次以上的傳代確定了其穩(wěn)定性。

圖為牟希亞女兒牟心赤接受采訪

1984年，牟希亞用生物工程技術(shù)成功培育出綠膿桿菌甘露糖敏感血凝菌毛株，并制成具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用的治療用生物藥品——綠膿桿菌制劑，它可調(diào)整人體免疫及細(xì)胞免疫的不平衡狀態(tài)，增加巨噬細(xì)胞和HK細(xì)胞的活性，支持人體建立完善的防御體系；該菌株1985年經(jīng)學(xué)界專家界定，一致認(rèn)為是國內(nèi)外首創(chuàng)，1986年獲得原衛(wèi)生部科技成果乙等獎(jiǎng)，1996年列為國家火炬計(jì)劃，于2007年取得國家發(fā)明專利。

2014年，牟希亞因病去世。在他生命的后幾年，依然在爭分多秒地做細(xì)菌方面的研究。牟希亞出生、成長于祖國風(fēng)雨之時(shí)，新中國成立后，在艱苦的科研、生活條件下，牟希亞潛心研究，不為紛亂復(fù)雜的外界所干擾，不斷實(shí)現(xiàn)新的科研突破，追隨著共和國發(fā)展的腳步，追尋心中那份崇高的夢想和從不曾改變的情懷。

創(chuàng)新科研思路 開啟免疫治療新里程

小小的一支桿菌制劑，凝聚了牟希亞畢生的心血，也延續(xù)著牟家三代人的事業(yè)和情緣。牟心赤現(xiàn)在是銅綠假單胞菌注射液生產(chǎn)公司萬特普安的副總工程師，其女兒朱潔，是總工程師。朱潔從小受外公牟希亞的影響，對微生物學(xué)、醫(yī)學(xué)就很感興趣，高考報(bào)志愿選專業(yè)時(shí)，為了有更系統(tǒng)的藥理學(xué)知識來進(jìn)一步開發(fā)外公的研究成果，朱潔選擇了藥學(xué)專業(yè)，如今與父母一起延續(xù)著先人的心血。

值得一提的是，牟希亞的妻子也是的微生物學(xué)家，在牟希亞研究、開發(fā)菌毛的過程中，妻子給予了他很多幫助。

“作為一名社會公益事業(yè)和社會責(zé)任的積極踐行者，讓更多的人遠(yuǎn)離疾病，為他們帶來健康是我們一直以來奮斗的目標(biāo)?！蹦残某嗾f，受限于當(dāng)年免疫學(xué)的發(fā)展和科研等條件，致使綠膿桿菌制劑的醫(yī)學(xué)價(jià)值尚未得到彰顯，機(jī)制研究缺乏，產(chǎn)品價(jià)值被嚴(yán)重低估。2015年，神威藥業(yè)收購了萬特普安，開始了新一輪的深度開發(fā)工作。

“通過多年的基礎(chǔ)及臨床研究，目前該制劑的作用機(jī)制已基本明確，安全性也得到多年臨床使用的肯定及支持，它在惡性腫瘤的治療中可顯著降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、延長生存期、提高化療療效、減輕化療和免疫抑制。它更大的意義在于免疫調(diào)節(jié)作用，這方面的作用還需要繼續(xù)深入挖掘。”牟心赤說。

牟心赤表示，為推動(dòng)這一中國式研發(fā)成果蝶化并走向國際，除了自身研究和努力外，未來也希望聯(lián)合各位專家運(yùn)用國際前沿的科研思路、技術(shù)方法等對綠膿桿菌制劑進(jìn)行更加深入、系統(tǒng)的再研究，努力將其打造成中國生物免疫治療的標(biāo)桿，創(chuàng)造世界免疫治療的新里程碑。

“老人家在生活上非常非常簡單”，朱瑞賢眼中的牟希亞，是個(gè)對吃穿用度都毫不在意的人，很多時(shí)候連吃的什么飯都不知道，因?yàn)樗诔燥埖臅r(shí)候也是“心不在焉”“食不知味”，全部的心思都在思考那些小小的微生物和細(xì)菌。

牟希亞一生坎坷，到上世紀(jì)八九十年代才有了穩(wěn)定的科研環(huán)境，他一生無所求，心中滿懷對微生物事業(yè)的熱愛，和對人類健康命運(yùn)的無私大愛，全身心投入到微生物和細(xì)菌的研究中，為我國微生物和免疫調(diào)節(jié)事業(yè)默默做出偉大貢獻(xiàn)。