長(zhǎng)期服用雙膦酸鹽與非典型性骨折相關(guān)性的病例分析

          骨質(zhì)疏松是當(dāng)前影響中老年健康的普遍問題之一，骨密度的降低，脆性的增加，加大了骨折的風(fēng)險(xiǎn)。流行病學(xué)資料表明，在中國(guó)每年大約40%的人因骨質(zhì)疏松而發(fā)生骨折[1 ]。研究發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽具有治療骨質(zhì)疏松、抗骨折的作用，是骨質(zhì)疏松癥患者、骨折患者及絕經(jīng)女性的治療方法[2]。治療骨質(zhì)疏松的雙膦酸鹽藥物更新?lián)Q代極快，應(yīng)用范圍及劑量逐漸增多，雙膦酸鹽可能出現(xiàn)的副作用，逐漸引起了人們極大關(guān)注。過量或持續(xù)應(yīng)用膦酸鹽，可抑制骨骼改建、增加骨骼微小破壞的積累，逐漸增加骨骼脆性[3]。收集我院2005年3月~2010年3月間長(zhǎng)期應(yīng)用雙膦酸鹽且發(fā)生非典型性骨折的患者55例，對(duì)其隨訪結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以探討長(zhǎng)期應(yīng)用雙膦酸鹽與非典型骨折的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

          1資料與方法

          1.1一般資料:選取我院自2005年3月~2010年3月間前來就診的長(zhǎng)期應(yīng)用雙膦酸鹽且發(fā)生非典型性骨折的患者55例，年齡67~72歲，男29例，女2 6例，均患有骨質(zhì)疏松癥，應(yīng)用雙膦酸鹽治療超過3年。55例患者中19例因摔倒發(fā)生股骨骨折，13例發(fā)生肱骨骨折，6例發(fā)生骨盆骨折，17例發(fā)生脛骨骨折。其中35例吸煙超過20年，21 例飲酒10年。

          1.2 方法:對(duì)55例患者中37例實(shí)施了手術(shù)治療，18例患者行石膏固定等其他治療方法，經(jīng)臨床治療和功能鍛煉后，55例患者均恢復(fù)良好。對(duì)55例患者實(shí)施電話隨訪，其中35例繼續(xù)服用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松，13例選用中醫(yī)治療，7例選用雌激素代替療法等其他藥物治療。在35例繼續(xù)服用雙膦酸鹽的患者中，20例再次發(fā)生非典型性骨折，其中62~65歲4例，66~69歲6例，70~73歲10例，服用其他藥物治療的20例患者中，5例發(fā)生非典型性骨折，其中66~69歲2例，70~73歲3例
 

          2結(jié)果
 

          對(duì)55例患者電話隨訪發(fā)現(xiàn)，62~65歲的患者中發(fā)生骨折率為7.3%，66~69歲的患者中發(fā)生骨折率為14.5%，70~73歲的患者中發(fā)生骨折率為23.6%。長(zhǎng)期服用雙膦酸鹽對(duì)患者骨折的影響分析結(jié)果詳見表1。
 

          3討論
 

          分析發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)骨折發(fā)生率逐漸增高，與骨骼的脆性增加、鈣鹽減少、骨質(zhì)疏松等因素有關(guān)，而長(zhǎng)期服用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的患者，發(fā)生非典型性骨折的比率為 57%，而應(yīng)用其他方法來治療骨質(zhì)疏松的患者，發(fā)生非典型性骨折的比率為25%，研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期給予雙膦酸鹽可導(dǎo)致患者發(fā)生非典型性骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[4]。世界各地均有長(zhǎng)期口服低劑量的雙膦酸鹽可導(dǎo)致患者非典型性骨折的報(bào)道[5]，Vit D缺乏和伴有甲亢等疾病時(shí)，可以增加骨骼的脆性，增加骨折的幾率，這些骨折存在典型的骨骼改建[5]，長(zhǎng)期應(yīng)用雙膦酸鹽的患者中出現(xiàn)非典型骨折，同時(shí)在Vit D充足而骨質(zhì)減少的情況下出現(xiàn)的骨骼改建抑制，提示非典型性骨折可能與長(zhǎng)期口服雙膦酸鹽有關(guān)[6]。 研究表明長(zhǎng)期口服雙膦酸鹽導(dǎo)致的非典型性骨折，通常發(fā)生在用藥7年后[8], 這些患者通常會(huì)出現(xiàn)大腿及腹股溝處疼痛等前驅(qū)癥狀?；颊叱霈F(xiàn)上述癥狀時(shí)，若X線片結(jié)果正常，應(yīng)該進(jìn)一步采用核素骨掃描或MRI進(jìn)行檢查。一旦患者確診了骨折，手術(shù)是行之有效的治療措施。目前，雙膦酸鹽導(dǎo)致非典型性骨折的機(jī)制尚不清楚。他可能通過抑制破骨細(xì)胞凋亡，阻礙骨骼信號(hào)傳導(dǎo)，間接抑制成骨細(xì)胞活動(dòng)，從而抑制骨質(zhì)沉積和骨骼生理重塑[9]。此外，研究表明雙膦酸鹽可能抑制甲羥戊酸合成、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及腫瘤血管形成因子分泌等途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)血管形成的抑制[10]。當(dāng)血管形成受阻，勢(shì)必影響骨骼的重塑過程，使骨骼脆性增加，終導(dǎo)致非典型性骨折的發(fā)生。 
          目前，雙膦酸鹽是一把“雙刃劍”，它既是治療骨質(zhì)疏松患者的有效藥物，又是導(dǎo)致患者發(fā)生非典型性骨折的危險(xiǎn)因素，大多數(shù)非典型骨折源于骨質(zhì)疏松[11]。筆者仍然支持口服雙膦酸鹽治療患者的骨質(zhì)疏松，但在臨床實(shí)踐中要堅(jiān)持個(gè)體化治療方針。對(duì)存在高危風(fēng)險(xiǎn)的患者，要限制口服雙膦酸鹽的劑量，或在口服5年內(nèi)，重新評(píng)估其應(yīng)用價(jià)值。此外，可以通過適當(dāng)口服刺激骨骼形成的藥物對(duì)抗雙膦酸鹽對(duì)骨骼改建的抑制[12]，目前對(duì)這類藥物物的應(yīng)用，尚未明確的指導(dǎo)原則。　　

          總之，隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)雙膦酸鹽相關(guān)性骨折的報(bào)道的增多，已經(jīng)引起了臨床醫(yī)生對(duì)發(fā)生非典型骨折的重視與思考。本文就雙膦酸鹽導(dǎo)致患者發(fā)生非典型性骨折的病例分析中，沒有考慮患者其他疾病等因素對(duì)骨折的影響，存在一定局限性，同時(shí)囿于沒有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及明確的生物學(xué)指標(biāo)的限制，僅作為一種非典型骨折的特殊狀況。　　　　
 

          4參考文獻(xiàn)

          [1]Johnell O,Kanis JA. An estimate of the worldwide preva-lence and disabi lity associated with osteoporotic fractures [J]. Osteoporos Int,2006,17(12): 1726.
 

          [2]Watts NB,Bilezikian JP,Camacho PM,et al. American Association of Clinic al Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the diagnosis a nd treatment of postmenopausal osteoporosis [J]. Endocr Pract,2010,16(Supp3):1 .
 

          [3]Burr DB .Targeted and non targeted remodeling [J] .Bone,2002,30:2.
 

          [4]Prieto-Alhambra D,Pagès-Castellà A,Wallace G,et al. Predictors of fra cture while on treatment with oral bisphosphonates: A population-ba[x]sed cohort st udy [J]. J Bone Miner Res,2014,29(1):268.
 

          [5]Cakmak S,Mahiro?ullar? M,Keklik?i K,et al. Bilateral low-energy sequent ial femoral shaft fractures in patients on long-term bisphosphonate therapy [J ]. Acta Orthop Traumatol Turc,2013,47(3):162.
 

          [6]Breuil V,Roux CH,Testa J,et al. Outcome of osteoporotic pelvic frac-tur es:An underestimated severity. Survey of 60 cases Joint [J]. Bone Spine,2008,7 5(5):585.
 

          [7]Goh SK,Yang KY,Koh JS,et al. Subtrochanteric insufficiency fractures in patients onalendronate therapy: a caution [J]. J Bone Joint Surg Br,2007,89(3 ):349.
 

          [8]Shane E,Burr D,Ebeling PR,et al. American Society for Bone and Mineral Research .Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research [J]. J Bone Miner Res,2010,25(11):2267.
 

          [9]Vescovi P,Merigo E,Meleti M,et al,Bisphosphonates-related osteonecr- os is of the jaw:a concise review of the literature and report of a single-centre e xperience with 151 patients [J]. J oral Pathol Med,2012,41(3):214.
 

          [10]Stresing V,Fouvnier PG,B allahcene A,et al. Nitrogen-containing bisph -osphonates can inhibit angiogenesis in vivo without the involvement of farnesyl pyrophosphate synthase [J]. Bone,2011,48(2):259.
 

          [11]Bo Abrahamsen,Eiken P,Eastell R. Subtrochanteric and diaphyseal femur fractures in patients treated with alendronate:a register-ba[x]sed national cohort study [J]. J Bone Miner Res,2009,24:1095.
 

          [12]Reina AV,Nicola N,Kathryn D et al. Bone turnover in bone biopsies of p atients with low-energy cortical fractures receiving bisphosphonates: a case ser ies [J]. Calcif Tissue Int,2009,85:37.
 

          [收稿日期：2013-11-24編校：鄭英善]