我國肝臟外科病理學(xué)研究回顧與展望

　　肝臟外科病理學(xué)研究的主要對(duì)象是經(jīng)外科治療的肝臟及肝內(nèi)膽管系統(tǒng)各類腫瘤或瘤樣病變,以 及肝臟移植手術(shù)后各種并發(fā)癥的病理學(xué)發(fā)生機(jī)制、病理生物學(xué)特性和診斷病理學(xué)特征。自20世紀(jì)80年代開始,隨著我國肝臟腫瘤外科和肝臟移植外科發(fā)展的加快,肝臟腫瘤病理標(biāo)本數(shù)量及類型的增多,由此也極大地促進(jìn)了肝臟外科病理學(xué)的發(fā)展。本文擬簡(jiǎn)要回顧我國肝臟外科病理學(xué)科取得的主要進(jìn)展,并對(duì)今后應(yīng)關(guān)注的一些研究方向提出扼要討論。 　　

　　一、肝臟腫瘤外科病理學(xué)研究
　　1.肝癌病理生物學(xué)特性研究：肝細(xì)胞癌 (HCC)的病理生物學(xué)特性包括瘤細(xì)胞的組織起源、 分化狀態(tài)、生長方式、增殖活性、侵襲和轉(zhuǎn)移能力以及相應(yīng)的基因和蛋白水平上的變異特征。顯然,HCC的病理生物學(xué)特性是臨床制訂科學(xué)有效治療模式,大幅度提高遠(yuǎn)期療效的重要理論依據(jù)。這方面我國有代表性的基礎(chǔ)研究之一,是相繼建立了高轉(zhuǎn)移性人肝癌裸鼠模型LCI-D20 [1]、人肝癌高、低轉(zhuǎn)移細(xì)胞系[2]以及人肝癌肺和淋巴結(jié)親嗜性轉(zhuǎn)移細(xì)胞株[3],為探討肝癌侵襲轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性提供了重要的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。有代表性的臨床病理研究之一是小肝癌 (small HCC,SHCC)病理生物學(xué)特性的研究。在20世紀(jì)70年代,我國學(xué)者率先提出了瘤體直徑 ≤5cm臨床SHCC的概念,之后提出了瘤體直徑 ≤3cm SHCC的 病理分型[4] 。繼而又提出了SHCC病 理生物學(xué)特性的基本認(rèn)識(shí),即HCC在生長至3cm大 小時(shí),將是生物學(xué)特性開始從早期相對(duì)良性向晚期明顯惡性轉(zhuǎn)變的重要時(shí)期,也是經(jīng)性治療有望獲得較好預(yù)后的重要時(shí)機(jī)[5-6]。 事實(shí)上,一些SHCC在 早期形成階段即可獲得侵襲和轉(zhuǎn)移潛能,SHCC術(shù)后2年 內(nèi)發(fā)生的早期復(fù)發(fā)主要來自肝內(nèi)轉(zhuǎn)移,國 內(nèi)外許多研究也證實(shí)了SHCC在提高肝癌患者手術(shù)療效中具有特殊地位[7]。在2011年衛(wèi)生部組織制定的 《 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2011年版)》中,也將瘤體直徑 ≤3cm作 為早期SHCC的體積標(biāo)準(zhǔn) (http://www.moh.gov.cn)。 　　

　　然而,目前對(duì)SHCC病理生物學(xué)特性的研究和認(rèn)識(shí)仍有不足,突 出的問題是各國還在使用不同的SHCC瘤體標(biāo)準(zhǔn),給SHCC研 究資料的比較帶來困惑。為此,今后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)SHCC演 進(jìn)過程中基因組變異和生物學(xué)行為特點(diǎn)的研究,為 HCC的早期診治研究提供理論依據(jù)。 　　

　　2.肝臟腫瘤組織學(xué)分類研究 :世界衛(wèi)生組織新制定的《 肝臟及肝內(nèi)膽管系統(tǒng)腫瘤的組織學(xué)分類》 (2010年)包含約30種病變,還不能完全反映肝膽系統(tǒng)腫瘤在類型構(gòu)成上的多樣性和復(fù)雜性。自1992年 國內(nèi)報(bào)道肝血管平滑肌脂肪瘤 (hepatic angiomyolipoma,HAML)以 來,我科診斷的HAML總 數(shù)已經(jīng)超過了肝細(xì)胞腺瘤 (hepatic angiomyolipoma,HCA)。我國學(xué)者在對(duì)大系列人體肝臟腫瘤研究的基礎(chǔ)上,提 出了 “ 三大型、六亞型” ,超過百佘種類型的肝膽腫瘤組織學(xué)新分類,發(fā)現(xiàn)能同時(shí)表達(dá)肝細(xì)胞和膽管上皮標(biāo)志物的雙表型HCC是 HCC的 一種新亞型,可能來自于肝臟前體細(xì)胞,惡性程度更高,此類研究有助于進(jìn)一步提高肝臟?？撇±碓\斷水平[8-10]。中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)等4個(gè)學(xué)會(huì)組織制訂了 《 原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷方案專家共識(shí)》 ,可供在實(shí)際工作中參考使用[11]。 　　

　　我國肝臟腫瘤病理類型十分豐富,完全有條件對(duì)大系列肝臟腫瘤進(jìn)行系統(tǒng)的臨床病理學(xué)研究,今后應(yīng)重視開展對(duì)肝癌生物學(xué)行為、治療模式與臨床預(yù)后一體化的研究。 　　

　　3.肝臟腫瘤標(biāo)志物研究:磷脂酰肌醇蛋白多糖 -3(glypican-3,GPC-3)是 HCC的 特異性標(biāo)志物之一,但 14%來 自胃腸道和胰腺的轉(zhuǎn)移性肝癌也可以表達(dá)GPC-3[12]。 需引起重視,與細(xì)胞角蛋白19聯(lián)合使用對(duì)肝內(nèi)膽管癌具有鑒別診斷價(jià)值。CD34微血管染色在HCA呈斑片型分布,在肝局灶性結(jié)節(jié)性增生沿纖維瘢痕兩側(cè)局灶型分布,在 HCC呈 均勻彌漫型分布的特點(diǎn),據(jù)此可作為鑒別診斷的重要依據(jù)[8-9] 。HCC切緣肝組織ww-結(jié)構(gòu)域氧化還原酶基因表達(dá)下調(diào)或缺失提示有癌栓形成或殘癌存留,以此有助于確定手術(shù)切緣的分子邊界[13] 。此外,HCC組織中E-選擇索和CD44v6高表達(dá)可作為腫瘤侵襲性強(qiáng)和預(yù)后差的評(píng)估指標(biāo)[14];小干擾RNA hsa-miR-125b高 表達(dá)提示預(yù)后較好[15];被 HBx下 調(diào)表達(dá)的長鏈非編碼RNA(hcRNA-DrehJ表 達(dá)量增高,提示患者術(shù)后復(fù)發(fā)率低并且生存期長[16] 。 　　

　　Di Tommaso等[17]對(duì)53例HCC和 52例良性肝細(xì)胞結(jié)節(jié)進(jìn)行熱休克蛋白70、 GPC-3和谷氨酰胺合成酶的兔疫組化檢測(cè),顯示其中任意兩個(gè)標(biāo)志物組合對(duì)診斷早期HCC的 敏感性和特異性分別可達(dá)到72%和 ,被美國肝病學(xué)會(huì)為HCC的 兔疫組化診斷標(biāo)準(zhǔn),但該方案仍有待于完善。 　　

　　4.肝癌分子分型研究 :臨床上常會(huì)遇到同一臨床分期和同一病理類型的HCC患者,在轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)治療模式的敏感性以及預(yù)后等方面均有不同的現(xiàn)象,這些個(gè)體化差異與腫瘤生物學(xué)特性的異質(zhì)性有關(guān)。我國學(xué)者與國外聯(lián)合篩選與HCC轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因,采用基因譜分型的策略,可將術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌 (recurrent HCC,RHCC)分 為早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) (<2年)和晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) (>2年),由此有助于早期預(yù)測(cè)HCC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和制定抗轉(zhuǎn)移的干預(yù)措施[18]。 　　

　　我國學(xué)者較早開始關(guān)注RHCC的 克隆特性,提出在RHCC中存在單中心 (單克隆)和多中心 (多克隆)兩種來源,前者約占70%~80%,為 肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或殘留復(fù)發(fā),適合介入等綜合性治療,后者約占20%~30%,本 質(zhì)上是一個(gè)新生腫瘤,適合再次手術(shù)切除或肝移植[19];采用雙向凝膠電泳聯(lián)合質(zhì)譜技術(shù),在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶和多克隆發(fā)生灶之間找到笏種差異表達(dá)蛋白質(zhì),經(jīng)過進(jìn)一步的優(yōu)化組合及驗(yàn)證,有可能作為克隆分型的標(biāo)志物[20]。由此可見,建立科學(xué)有效的HCC分子預(yù)測(cè)模型,可形成肝臟?？铺厣姆肿硬±韺W(xué)檢測(cè)指標(biāo)體系,有助于按照HCC的生物學(xué)特性制定個(gè)體化治療路徑,進(jìn)而提高HCC患者的遠(yuǎn)期療效[21] 。 　　

　　二、肝臟移植診斷病理學(xué)研究
　　在20世紀(jì)90年代之前,我 國肝臟移植診斷病理學(xué)還處于空白狀態(tài),21世紀(jì)以來的十余年期間里,我國臨床肝移植發(fā)展很快,一些單位已經(jīng)積累了上平例次肝移植肝穿刺病理診斷的經(jīng)驗(yàn)[22]。為適應(yīng)我國肝臟移植外科快速發(fā)展的需要,全國肝膽腫瘤及移植病理協(xié)作組相繼制訂了 《 肝臟移植術(shù)后常見病變的病理診斷與分級(jí)指南I》 和 《 指南Ⅱ 》 ,并組織編寫了肝臟移植病理學(xué)專著[23]。目前基本形成了肝臟移植病理學(xué)診斷技術(shù)規(guī)范。 　　

　　肝臟移植病理被認(rèn)為是診斷急性排異的 “ 金標(biāo)準(zhǔn)” ,但還需建立新的客觀評(píng)估指標(biāo)以提高組織病理學(xué)診斷水平。例如,補(bǔ)體C4d、 CD20+ B淋巴細(xì)胞和CD138+ 漿細(xì)胞同時(shí)陽性的急性排異對(duì)激素治療的敏感性率要明顯低于同時(shí)陰性的病例(p<0.05),有 可能作為監(jiān)測(cè)和預(yù)警體液性排異反應(yīng)的標(biāo)志物[24];中央靜脈月圍炎型急性排異具有抗藥性、頑固性和易殘留等病理生物學(xué)特點(diǎn),病理學(xué)上應(yīng)重視對(duì)該型排異的精細(xì)分型診斷和抗排異治療后的適時(shí)肝穿刺隨訪[25]。 　　

　　從總體上看,我 國臨床肝臟移植病理的發(fā)展還不平衡,移植病理學(xué)的基礎(chǔ)研究較為薄弱,對(duì)移植后不明原因肝纖維化、中央靜脈月圍炎型急性排異和慢性排異等并發(fā)癥的病理診斷水平還有待進(jìn)一步提高。 　　

　　三、前景與展望
　　雖然我國肝臟外科病理學(xué)形成了一些有特色的研究方向,但還存在不少薄弱環(huán)節(jié),除了要加強(qiáng)肝臟?？撇±淼膶W(xué)術(shù)交流以外,今后應(yīng)注意在以下方面進(jìn)一步加強(qiáng)。 　　

　　1,努力形成肝臟?？撇±碓\斷特色 :肝臟病理學(xué)專科性強(qiáng),提高肝臟?？撇±碓\斷水平始終是肝臟外科病理學(xué)科的首要任務(wù),特別是要提高對(duì)復(fù)雜類型肝臟腫瘤和肝臟移植術(shù)后并發(fā)癥的病理診斷能力。此外,還應(yīng)重視肝臟病理?？埔?guī)范化診斷技術(shù)體系的建設(shè),努力做到病變描述系統(tǒng)全面、檢測(cè)指標(biāo)先進(jìn)實(shí)用、病理診斷規(guī)范準(zhǔn)確。 　　

　　2.積極探索新型肝臟分子病理學(xué)診斷路徑 :現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展,為更新傳統(tǒng)腫瘤形態(tài)病理學(xué)的診斷模式提供了重要機(jī)遇。為此,應(yīng)開拓思路,創(chuàng)新方法,注重研發(fā)實(shí)用新型肝臟分子病理學(xué)診斷指標(biāo),同 時(shí)解決好檢測(cè)技術(shù)、檢測(cè)指標(biāo)和結(jié)果分析的標(biāo)準(zhǔn)化、體系化和規(guī)范化的問題。 　　

　　3.圍 繞提高臨床療效開展肝臟病理學(xué)研究 :充分利用我國在肝臟臨床學(xué)科以及肝臟病理材料上的優(yōu)勢(shì),以提高HCC遠(yuǎn)期療效為中心,加強(qiáng)病理學(xué)科在評(píng)估HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、科學(xué)判斷對(duì)治療模式的敏感性以及客觀評(píng)估長期預(yù)后等方面的研究,為 臨床提高肝膽腫瘤療效提供更多形式和更深層次的病理學(xué)依據(jù)。 　　

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