中藥治療2型糖尿病隨機對照試驗的系統(tǒng)評價

         2型糖尿病是以胰島素抵抗伴胰島素分泌不足、長期慢性高血糖為主要特征的代謝性疾病[1]。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟估計,2025年全球糖尿病患者將上升為3.8億[2],其中2型糖尿病占糖尿病總?cè)藬?shù)95%以上,糖尿病及其并發(fā)癥可使患者生活質(zhì)量降低,壽限縮短,病死率增高,應(yīng)及早防治[3]。長期以來,中醫(yī)在治療糖尿病領(lǐng)域積累了許多方藥,近年來干預(yù)糖尿病的隨機對照試驗(RCT)數(shù)量增多。劉氏等[4]查閱文獻至2004年,評價了中藥治療2型糖尿病RCT研究,認為部分中藥治療2型糖尿病有一定療效,但未充分關(guān)注辨證論治的應(yīng)用情況。鑒于系統(tǒng)評價快速的更新周期,需要進一步研究評價中藥治療糖尿病的有效性和安全性,關(guān)注中醫(yī)辨證論治在RCT中的應(yīng)用現(xiàn)狀。本研究參考2009年P(guān)RISMA聲明提出的系統(tǒng)評價優(yōu)先報告條目[5],全面收集國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)中藥治療2型糖尿病的RCT研究進行系統(tǒng)評價,以期了解中藥治療2型糖尿病的有效性及安全性。 
         1 資料與方法 
         1.1 納入標準
         ①RCT,無論是否采用盲法。②符合WHO(1985、1999年)或美國糖尿病協(xié)會(ADA)等診斷2型糖尿病的標準,年齡>18歲。③療程≥12周。④治療組單純使用中藥、中成藥、中藥注射劑;對照組采用安慰劑、飲食運動控制或西醫(yī)常規(guī)藥物治療。 
         1.2 排除標準
         ①中西醫(yī)結(jié)合治療、非中藥治療、非RCT、動物實驗、綜述類文章、重復(fù)發(fā)表、半隨機的文章。②有糖尿病急慢性并發(fā)癥者,妊娠或哺乳期婦女。 
         1.3 結(jié)局指標
         主要結(jié)局指標：病死率、并發(fā)癥發(fā)生率。次要結(jié)局指標：總有效率(TER)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。納入文章至少包含1項主要或次要結(jié)局指標。TER：指符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]判斷標準,達到顯效或有效的例數(shù)百分比。 
         1.4 文獻檢索及資料收集
         計算機檢索MEDLINE、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng),并追查所有納入文獻的參考文獻。檢索年限均從建庫至2011年5月。采用主題詞和自由詞檢索相結(jié)合的形式,并手工檢索專業(yè)相關(guān)雜志。 
         1.5 文獻篩選、質(zhì)量評價及資料分析
         文獻篩選和方法學質(zhì)量評價由2位研究者獨立完成,存在差異時由第三方確定。質(zhì)量評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)[7]方法：①隨機分配方法;②分配方案隱藏情況;③是否采用盲法評價療效;④是否描述退出、失訪情況;如有退出、失訪,是否進行了意向性(intention-to-treat,ITT)分析。據(jù)此將研究質(zhì)量從高到低分為A、B、C三級,并采用Jadad評分標準[8]進行評分,描述0～2分為低質(zhì)量研究,3～5分為高質(zhì)量研究。數(shù)據(jù)分析采用RevMan5.0軟件進行,二分類資料以相對危險度(RR)和95%CI表示,連續(xù)型資料采用均數(shù)差(SMD)和95%CI表示。 
         2 結(jié)果
         2.1 納入研究的特征 初檢到相關(guān)文獻695篇,根據(jù)納入與排除標準,篩選得到17篇文章,按干預(yù)措施分為3類：單純中藥與安慰劑比較1篇;單純中藥治療與飲食、運動控制比較1篇;單純中藥與西醫(yī)治療比較15篇;其中中文16篇,英文1篇。總共2 257例,其中治療組1 283例,對照組974例。治療藥物共涉及中成藥和中藥復(fù)方湯劑16種,涉及辨證論治的文章4篇。 
         2.2 納入研究的方法學質(zhì)量
         納入的17個研究中,1個為高質(zhì)量(Jadad計分≥3分),其余均為低質(zhì)量研究。研究方法學質(zhì)量等級：1個A級、16個C級;2個研究描述了隨機分組序列的產(chǎn)生方法;1個研究對隨機分配方案進行了隱藏并采取了恰當?shù)拿し?2個研究對退出和失訪人數(shù)進行了說明。納入文獻特征和質(zhì)量評價詳見表1。表1 納入研究特征及質(zhì)量評價 2.3 臨床療效
         2.3.1 中藥治療與安慰劑比較
         共納入1篇[9]文獻。金芪降糖片治療后與治療前比較,在降低FBG、PBG、HbA1c方面有顯著差異,但與安慰劑比較差異均無統(tǒng)計學意義。
          2.3.2 中藥治療與飲食、運動比較 納入1篇[10]文獻。芪黃膠囊聯(lián)合鹽酸小檗堿與單純飲食、運動控制比較,在TER、HbA1c方面,優(yōu)于對照組,但差異無統(tǒng)計學意義;降低FBG明顯優(yōu)于對照組[MD=-1.68,95%CI(-2.31,-1.05),P<0.000 01]。見圖1。圖1 中藥治療與飲食、運動控制FBG水平比較
         2.3.3 中藥治療與西醫(yī)治療比較 
         2.3.3.1 總有效率
         10個[11-20]試驗比較了中藥與西藥對2型糖尿病TER的影響,共納入1 554例,其中治療組946例,對照組608例。各試驗間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義(P=0.13,I2=35%),選用固定效應(yīng)模型進行me[x]ta分析。結(jié)果顯示,在TER方面,治療組優(yōu)于對照組[RR=1.17,95%CI(1.11,1.22),P<0.000 01]。見圖2。圖2 中藥治療與西醫(yī)治療組TER比較
         2.3.3.2 空腹血糖 納入11篇[15-25]文獻,共有2型糖尿病患者1 615例,其中治療組942例,對照組673例。各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義(P<0.000 01,I2=86%),選用隨機效應(yīng)模型進行me[x]ta分析。在降低FBG方面,治療組和對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.22,95%CI=(-0.55,0.11),P=0.19]。見圖3。圖3 中藥治療與西醫(yī)治療FBG水平比較
         2.3.3.3 餐后2 h血糖 納入9篇[17-25]文獻,共有2型糖尿病患者1 165例,其中治療組624例,對照組541例。各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義(P<0.000 01,I2=89%),選用隨機效應(yīng)模型進行me[x]ta分析。在降低PBG方面,治療組和對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.05,95%CI=(-0.15,0.05),P=0.31]。見圖4。圖4 中藥治療與西醫(yī)治療PBG水平比較
         2.3.3.4 糖化血紅蛋白 納入4篇[20,23-25]文獻,共有2型糖尿病患者409例,其中治療組205例,對照組204例。各研究間異質(zhì)性差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.000 01,I2=87%),選用隨機效應(yīng)模型進行me[x]ta分析。在降低HbA1c方面,治療組和對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.35,95%CI=(-0.76,0.06), P=0.1]。見圖5。圖5 中藥治療與西醫(yī)治療HbA1c水平比較
         2.4 中藥治療2型糖尿病安全性分析 所納入文獻中4篇文獻描述了不良反應(yīng)發(fā)生情況。Menglei Chao等[9]報道2組均無嚴重不良事件,治療組3例、對照組2例有消化道癥狀;張氏[14]報道治療組消化道癥狀16例,對照組消化道癥狀67例;龐氏等[21]報道治療組腹脹2例,對照組腹脹、腹瀉42例;鄧氏[23]描述了治療組不良反應(yīng)主要為消化道不適,對照組不良反應(yīng)主要為低血糖反應(yīng)和消化道反應(yīng)。 
         2.5 中藥治療2型糖尿病試驗中辨證論治的應(yīng)用
中醫(yī)臨床研究中還存在著中醫(yī)藥應(yīng)用本身的特征,尤為重要的是辨證論治的應(yīng)用,辨證論治是保證中醫(yī)療效的重要原因之一,但是現(xiàn)有的RCT多采用固定的干預(yù)模式,因此在本研究中關(guān)注了這個問題,結(jié)果顯示僅4篇文獻[11-12,16,24]報道根據(jù)辨證納入病例或進行治療。 
         3 討論
         所納入的17篇文獻,療程為3～6.5個月不等,可能由于觀察時間有限,沒有一篇涉及到本研究的2項主要結(jié)局指標。故采用次要結(jié)局指標TER、FBG、PBG和HbA1c進行分析。中藥與單純安慰劑比較,在降低FBG、PBG和HbA1c方面無明顯差異。中藥與飲食運動比較,降低FBG有明顯優(yōu)勢;中藥與西藥比較,能提高TER,但在FBG、PBG和HbA1c方面,無明顯差異;但以上結(jié)論因納入文獻質(zhì)量等級不高、文獻數(shù)量少,仍需更多高質(zhì)量文獻予以支持。另外,4篇文獻報道不良反應(yīng)情況,治療組不良反應(yīng)主要為消化道癥狀,對照組為低血糖反應(yīng)和消化道癥狀。納入文獻的不良反應(yīng)報道情況不全,結(jié)論尚缺乏可靠的證據(jù),希望在今后的研究中,研究者能充分報道不良事件發(fā)生情況,關(guān)注中藥在治療疾病中的安全性問題。 納入研究的文獻質(zhì)量不高。2篇文章描述了隨機分配方法,而其他文章則未說明具體隨機的方法。1篇文章隨機隱藏充分并應(yīng)用了正確的雙盲法,2個研究對退出和失訪人數(shù)進行了說明,僅1篇文章提到了ITT分析,沒有研究進行樣本量的估算,提示本研究的納入試驗存在偏倚的可能。由于研究者對2型糖尿病中醫(yī)發(fā)病機理認識不同,納入文獻的主要治法有益氣養(yǎng)陰、祛瘀化痰、升清降糖、疏肝活血、溫腎潤腸等,涉及中藥單體、中成藥和中藥復(fù)方共16種。納入研究多以TER、FBG、PBG、HbA1c、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)等作為結(jié)局指標,而對于對中藥能否降低糖尿病患者相關(guān)終點指標及改善長期生存質(zhì)量等,缺乏充分關(guān)注,可能與觀察療程未能足夠充分有關(guān)。 糖尿病并發(fā)癥是中藥治療糖尿病領(lǐng)域的重要內(nèi)容,但考慮納入大量并發(fā)癥文獻會導(dǎo)致文獻異質(zhì)性增高,難以客觀評價研究的真實療效,因此沒有納入明確報道有并發(fā)癥的研究。
         希望今后可在該領(lǐng)域深入研究,為中藥在2型糖尿病并發(fā)癥方面的推廣應(yīng)用提供參考。此外,本研究僅納入單純中藥干預(yù)的臨床研究,今后可深入收集中西醫(yī)結(jié)合治療2型糖尿病的臨床證據(jù),為中藥的臨床合理應(yīng)用提供更多契機。在今后的臨床隨機對照研究中,應(yīng)采用正確的隨機方法、充分的隨機隱藏方案、恰當?shù)拿し?對于退出和失訪病例應(yīng)進行ITT分析,以減少研究中的各種偏倚。尤其應(yīng)充分報告不良事件,關(guān)注中藥在應(yīng)用過程中的安全性問題。并注意規(guī)范研究藥物的種類、劑量、療程、隨訪時間及觀察指標等,呼吁集中進行相同干預(yù)措施的高質(zhì)量臨床試驗,并在臨床試驗中結(jié)合辨證論治的理論,病證結(jié)合,試驗設(shè)計和報告時參考CONSORT項目,合理設(shè)置試驗方案,以評價中醫(yī)藥在治療2型糖尿病的真實療效和安全性,為臨床治療提供有力的證據(jù)。 
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