微RNA-30家庭與骨骼肌胰島素抵抗:磷脂酰肌醇-3-激酶信號通路介導胰島素抵抗的調控機制

胰島素抵抗(IR)是指正常劑量的胰島素產生低于正常生物學效應的一種病理生理狀態(tài)。人體8O%~90%的葡萄糖攝取和消耗是通過骨骼肌。骨骼肌作為胰島素作用的主要靶器官,在R的發(fā)病中有著重要意義?，F(xiàn)認為骨骼肌細胞內脂質含量過多是骨骼肌IR的一個特點。正常情況下,胰島素可以減少肝組織內的糖異生,促進骨骼肌的糖攝取,抑制脂肪組織釋放脂肪酸。游離脂肪酸水平增高超過脂肪組織的儲存能力和各組織對游離脂肪酸的氧化能力,使過多的游離脂肪酸以三酰甘油的形式在肌肉組織過度沉積而導致IR的發(fā)生。倘若發(fā)生IR,那么胰島素對于這些組織的作用則會受到影響,從而導致血液中的脂肪酸含量增加和血糖升高,而血液中高濃度的脂肪酸和葡萄糖轉而又會使IR加重,終導致2型糖尿府[1]。
一、微RNA(microRNA,miRNA)與IR

miRNA是來源于內源性發(fā)夾型轉錄本的單鏈非編碼RNA,長度約22nt[2]。miRNA通過與靶mRNA的3-非翻譯區(qū)堿基互補,對基因進行轉錄后水平的調控。近年在哺乳動物中發(fā)現(xiàn),這些分子在胰島素分泌、胰島發(fā)育、胰島β細胞分化和糖脂代謝等許多糖尿病相關過程中發(fā)揮著重要的作用,與糖尿病的各種并發(fā)癥也有關系[3]。
目前對miRNA的功能還知之甚少。通過生物信息學可以預測miRNA的靶點,但是已經通過實驗證明的還非常有限。Xie等[4]發(fā)現(xiàn),在3T3-LI未分化前脂肪細胞與脂肪細胞比較中,有8種miRNA在分化過程中被明顯上調,其中就包括miRNA-30c/a-5p,而在飲食誘導肥胖狀態(tài)下時,這些原本上調的miRNA表達反而會下降。而在Ortega等[5]的皮下脂肪研究中,在脂肪細胞形成中,miRNA-30c/a/b/e/a*(*代表少量)在成熟脂肪細胞中均顯著上調,其中30c上調達5.1倍。在肥胖的2型糖尿病患者與非2型糖尿病患者皮下脂肪中,惟一顯著區(qū)別的是miRNA-30ma*,前者與后者相比下調達1.2倍。在胰腺的生長與調節(jié)中,miRNA-30家族(a、b、c、d和e)在脂肪細胞的成熟過程及胰島來源的間葉細胞向激素分泌細胞的轉化中均有上升[6-8]。miRNA-30家族還參與核因子-κB(NF-κB)失活途徑參與的細胞周期和應激反應陰,而NF-κB又是脂肪組織炎性反應相關的脂肪細胞分化下降的重要調節(jié)因子[10]。Ryu等[11]研究結果表明,在線粒體DNA缺失的肝細胞中,miRNA-27a、miRNA-27b、miRNA-30e、miRNA-126水平顯著上升,而其他miRNA水平卻無明顯改變,而線粒體是細胞的能量生產者,可將能量轉換成可用的形式。當線粒體DNA缺失時,能量代謝的效率就會下降。當線粒體變得效率低下時,它們就會產生活性氧(ROS),這是含有氧的化學反應分子,這種氧可導致肌肉中的IR。Tang等[8]采用鼠胰腺瘤細胞株MIN6,發(fā)現(xiàn)了61個與葡萄糖調節(jié)有關的miRNA。隨血糖水平增加mRNA-30d上調,高的miRN-30d水平和高的基因表達相關,miRNA-30d的抑制會導致葡萄糖刺激胰島素基因轉錄的中止,上述結果說明miRNA-3Od的推定靶基因對胰島素基因而言是負調節(jié)因字。
二、而RNA的自身調控
miRNA是調節(jié)細胞功能的關鍵因子,除了對細胞功能有重要的調節(jié)作用外,miRNA自身也需要被嚴格地調控,方能發(fā)揮應有的作用。在骨骼肌組織中miRNA的表達和蛋白水平的變化與許多代謝性疾病如IR等密切相關,在早期的肌肉代謝紊亂中,miRNA-30c、miRNA-30b/d、miRNA-30a-5p均有下調,而在3h的正常葡萄糖高胰島素鉗夾試驗中,高胰島素水平使得miRNA-3Oa-3p及miRNA-3Oe-3p表達均下降,因此推測胰島素對mRNA表達的調節(jié)可能是胰島素發(fā)揮作用的另一種途徑,并推測p85α磷脂酰肌醇-3-激酶有可能是他們的靶位點[12-13]。
三、血RNA的預測價值
近的研究結果表明,miRNA能夠游離于細胞之外,穩(wěn)定存在于血漿或血清中,具各疾病分子生物標志物的某些優(yōu)點,已在多種腫瘤和非腫瘤疾病的診斷和預后中顯示了獨特的價值,而循環(huán)血中miRNA的功能研究也已開始[14]。Regazzi[15]報道糖尿病患者血液中循環(huán)miRNA分子比起正常血糖個體要更少,而且這種突變在疾病發(fā)生很多年前就會出現(xiàn),甚至可能與某些亞臨床疾病或外周動脈疾病有關,因此血清中miRNA水平可能成為預測高危人群發(fā)展為糖尿病可能性的有價值工具,并可預測小血管及大血管并發(fā)癥情況。Muhonen和Holthofer[16]發(fā)現(xiàn)在Dicer敲除的腎小球足突細胞中miRNA-30家族參與足突細胞的穩(wěn)態(tài)維持及相關腎臟疾病的病理生理。
越來越多的研究結果表明,miRNA-30家族在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。上述研究結果提示我們,miRNA-30家族可以作為糖尿病的治療靶點,目前研究主要集中在脂肪組織,尚無關于骨骼肌方面報道。綜合這些研究結果,我們設想:miRNA-3O家族是參與高脂環(huán)境下誘導骨骼肌IR形成,并由IR進展為糖尿病的重要調控因子。
參考文獻
[1]Stumvoll M,Goldstein BJ,van Haeften TW. Type 2 diabetes:principles of pathogenesis and therapy[J].The Lancet,2005,(9467):1333-1346.

[2]Kim VN,Han J,Siomi MC. Biogenesis of small RNAs in animals[J].Nature Reviews Molecular Cell Biology,2009,(02):126-139.

[3]Tang X,Tang G,Ozcan S. Role of microRNAs in diabetes[J].Biochimica Et Biophysica Acta,2008,(11):697-701.

[4]Xie H,Lim B,Lodish HF. MicroRNAs induced during adipogenesis that accelerate fat cell development are downregulated in obesity[J].Diabetes,2009,(05):1050-1057.

[5]Ortega FJ,Moreno-Navarrete JM,Pardo G. MiRNA ex[x]pression profile of human subcutaneous adipose and during adipocyte differentiation[J].PLoS One,2010,(02):e9022.

[6]Joglekar MV,Parekh VS,Hardikar AA. New pancreas from old:microregulators of pancreas regeneration[J].Trends in Endocrinology and me[x]tabolism,2007,(10):393-400.

[7]Joglekar MV,Joglekar VM,Hardikar AA. ex[x]pression of isletspecific microRNAs during human pancreatic development[J].Gene ex[x]pression Patterns,2009,(02):109-113.

[8]Tang X,Muniappan L,Tang G. Identification of glucoseregulated miRNAs from pancreatic (beta) cells reveals a role for miR-30d in insulin transc[x]ription[J].RNA-A Publication of the RNA Society,2009,(02):287-293.

[9]Izzotti A,Calin GA,Arrigo P. Downregulation of microRNA ex[x]pression in the lungs of rats exposed to cigarette smoke[J].Federation of America Societies for Experimental Biology Journal,2009,(03):806-812.

[10]Ruan H,Hacohen N,Golub TR. Tumor necrosis factor-alpha suppresses adipocyte-specific genes and activates ex[x]pression of preadipocyte genes in 3T3-L1 adipocytes:nuclear factor-kappaB activation by TNF-alpha is obligatory[J].Diabetes,2002,(05):1319-1336.

[11]Ryu HS,Park SY,Ma D. The induction of microRNA targeting IRS-1 is involved in the development of insulin resistance under conditions of mitochondrial dysfunction in hepatocytes[J].PLoS One,2011,(03):e17343.

[12]Granjon A,Gustin MP,Rieusset J. The microRNA signature in response to insulin reveals its implication in the transc[x]riptional action of insulin in human skeletal muscle and the role of a sterol regulatory element-binding protein-1c/myocyte enhancer factor 2C pathway[J].Diabetes,2009,(11):2555-2564.

[13]Eisenberg I,Eran A,Nishino I. Distinctive patterns of microRNA ex[x]pression in primary muscular disorders[J].Proceedings of the National Academy of Sciences(USA),2007,(43):17016-17021.

[14]Mitchell PS,Parkin RK,Kroh EM. Circulating microRNAs as stable blood-ba[x]sed markers for cancer detection[J].Proceedings of the National Academy of Sciences(USA),2008,(30):10513-10518.

[15]Regazzi R. Diabetes mellitus reveals its micro-signature[J].Circulation Research,2010,(06):686-688.

[16]Muhonen P,Holthofer H. Epigenetic and microRNA-mediated regulation in diabetes[J].Nephrology Dialysis Transplantation,2009,(04):1088-1096.