IGFII、VEGF和IL2、IFNγ在原發(fā)性肝癌術(shù)前、后的變化及意義

 
　　作者：陳博藝,韓瓊光　　作者單位：1.廣東省湛江中心人民醫(yī)院肝膽外科，廣東 湛江 524000;2.海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，海南 ?？?570102
　　The IGFII,VEGF, IL2 and IFNγ changes and the clinical value in the the patients with primary hepatic carcinoma treated by radical correction

　　CHEN Boyi1,HAN Qiongguang2

　　(1.Department of Hepatobiliary Surgery, Central People's Hospital of Zhanjiang Zhanjiang 524037;2.Affiliated Hospital to Hainan Medical College Haikou 570102,China)

　　[ABSTRACT] ob[x]jective: To observe the changes of the insulinlike growth factorII(IGFII), vascular endothelial cell growth factor (VEGF), interleukin2 (IL2) and immunoreactive fibronectin (IFNγ) and the clinical value in the the primary hepatic carcinoma patients with radical correction. Methods: The serum levels of IGFⅡ、VEGF、IL2、alpha fetoprotein(AFP ) and IFNγ were detected in the 67 patients with primary hepatic carcinoma treated by radical correction.Meanwhile, the same serum factors were detected in 20 health adults as control. Compared the difference of the level between the patients with primary hepatic carcinoma and the health adults,and observed the influence of the radical correction on the serum factors above.Results:The serum levels of IGFⅡ,VEGF and AFP increased significantly in the patients with primary hepatic carcinoma group compared with the control group(P<0.05).While the serum levels of IL2 and IFNγ decreased significantly in the patients with primary hepatic carcinoma group (P<0.05). The serum levels of IGFⅡ,VEGF and AFP increased significantly in the late clinical stage patients with primary hepatic carcinoma compared with that in the early clinical stage,while the serum IL2 and IFNγ level decreased significantly on the contrast.The difference between the IIa and III stage patient group was significant.After the liver radical correction,the serum levels of IGFⅡ,VEGF and AFP decreased significantly,meanwhile,the serum levels of IL2 and IFNγ increased significantly in the patients compared with that before operation(P<0.05).Conclusion: IGFⅡmight promot the neovascularization directly or increase the synthesis of VEGF and can be the important factor of the diagnosis, prognosis and followup for the patient with primary hepatic carcinoma.Monitoring the changes of the cell immunity related cell factors can help choosing the treatment and immunomodulating drugs for the tumor therapy.

　　[KEY WORDS] Liver; Carcinoma; Cytokin; Insulinlikegrowth factorII(IGFII); Pascular endothelial cell growth factor (VEGF); Surgery

　　血清胰島素樣生長因子II(insulinlikegrowth factorII，IGFII) 是一種細(xì)胞增殖調(diào)控因子，它與人體正常胚胎發(fā)育、組織修復(fù)、細(xì)胞增殖分化等生理活動(dòng)有關(guān)，而且是腫瘤自分泌生長因子，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖分化起著重要作用，在肝細(xì)胞癌變過程中發(fā)揮重要作用[1]。VEGF(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子)可促使實(shí)質(zhì)腫瘤血管新生，在肝癌的生長及轉(zhuǎn)移過程中扮演了重要的角色[2]。本研究觀察兩者在原發(fā)性肝癌患者中的改變，并比較術(shù)前、后的變化，結(jié)合與細(xì)胞免疫密切相關(guān)的IL2(白介素2)和IFNγ(干擾素γ)，探討IGFII、VEGF及細(xì)胞因子在原發(fā)性肝癌患者作用。

　　1 資料與方法

　　1.1 研究對(duì)象

　　原發(fā)性肝癌患者67例，其中男性45例，女性22例，年齡24.5～75.6歲，診斷符合2001年9月廣州第八屆全國肝癌會(huì)議修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中II a 19例，II b 23例，III 25例，均進(jìn)行了肝癌的術(shù)。所有病例采血前無免疫制劑應(yīng)用史，2周內(nèi)無細(xì)菌和/或其他病毒感染史。同時(shí)抽取正常人群血液標(biāo)本20例進(jìn)行對(duì)照。

　　1.2 研究方法與觀察指標(biāo)

　　根據(jù)臨床分期、患者的肝功能情況及病灶所在的部位進(jìn)行肝癌術(shù)。所有患者均于入院后1 d和手術(shù)后第7天抽取清晨空腹不抗凝靜脈血10 mL，分離血清，置80 ℃低溫冰箱凍存集中檢測(cè);對(duì)照組取清晨空腹不抗凝靜脈血10 mL集中檢測(cè)。使用Bachmark酶標(biāo)儀，Aurius紫外可見分光光度計(jì);血清IGFⅡ、VEGF、IL2、AFP和IFNγ檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)，試劑盒購自美國RB公司(Rapidbio Lab)和深圳晶美生物工程公司。同時(shí)接受肝功、甲胎蛋白(AFP)的檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按說明書由專人負(fù)責(zé)操作。

　　1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

　　數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。采用GraphPad Prism 4軟件包行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，組間均數(shù)比較t檢驗(yàn)。

　　2 結(jié)果

　　2.1 對(duì)照組與肝癌組血清IGFⅡ、VEGF、IL2、AFP和IFNγ的比較

　　肝癌組血清IGFⅡ、VEGF、和AFP含量明顯增加，IL2、IFNγ含量明顯下降，與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

　　2.2 肝癌患者血清IGFⅡ、VEGF、IL2、AFP和IFNγ水平與腫瘤分期關(guān)系

　　根據(jù)肝癌患者臨床分期研究其與血清IGFⅡ、VEGF、IL2、AFP和IFNγ水平的關(guān)系，表明隨肝癌患者臨床分期增高，血清IGFⅡ、VEGF、和AFP含量明顯增加，而IL2、IFNγ含量明顯下降，IIa期組與III期組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

　　2.3 肝癌患者手術(shù)前、后血清IGFⅡ、VEGF、IL2、AFP和IFNγ的比較

　　肝癌患者手術(shù)后血清IGFⅡ、VEGF、和AFP含量明顯下降，IL2、IFNγ含量明顯上升，與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。表1 對(duì)照組與肝癌組血清IGFⅡ、VEGF、IL2、AFP和IFNγ的比較注：對(duì)照組與肝癌組各項(xiàng)比較，均P<0.05表2 肝癌患者血清IGFⅡ、VEGF、IL2、AFP和IFNγ水平與腫瘤分期的關(guān)系注：IIa期與III期各項(xiàng)比較，均P<0.05。表3 肝癌患者手術(shù)前、后血清IGFⅡ、VEGF、IL2、AFP和IFNγ的比較注：手術(shù)前、后各項(xiàng)比較，均P<0.05。

　　3 討論

　　IGFII主要由肝臟合成和分泌，肝細(xì)胞為其靶細(xì)胞之一，當(dāng)肝細(xì)胞出現(xiàn)腫瘤性增殖時(shí)，IGFII表達(dá)增高[1]。本研究發(fā)現(xiàn)，肝癌組血清IGFII水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，并隨著腫瘤分期與AFP的增高其血清濃度明顯升高。經(jīng)手術(shù)性切除腫瘤后，血清IGFII水平下降明顯，說明腫瘤的存在是其增高的原因，并隨腫瘤的治愈而下降，本研究還表明，IGFII、AFP與VEGF的血清水平有一致性，以往研究表明，VEGF是目前發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)腫瘤血管形成作用強(qiáng)和特異的生長因子，它可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖、增加血管的通透性，促進(jìn)血管新生[3]，肝癌作為一種惡性實(shí)體腫瘤，VEGF在其生長及轉(zhuǎn)移過程中扮演了重要的角色。在肝硬化及肝細(xì)胞癌的發(fā)展過程中，由于門脈高壓和腫瘤快速生長引起血供相對(duì)不足而導(dǎo)致的局部缺氧以及乙肝病毒感染等因素均可刺激VEGF、IGFⅡ大量表達(dá)，過量的IGFⅡ可進(jìn)一步刺激VEGF合成，從而加速或擴(kuò)大了腫瘤新生血管的形成。同時(shí)IGFⅡ通過促進(jìn)p38 有絲分裂原激活的蛋白激酶和p125局部黏附激酶的磷酸化激活以及基質(zhì)金屬蛋白酶2活性上調(diào)[4]，刺激內(nèi)皮細(xì)胞移行和形態(tài)分化直接誘導(dǎo)腫瘤血管形成，IGFⅡ可直接或通過增加VEGF的合成促進(jìn)腫瘤血管形成，是腫瘤進(jìn)展的主要原因之一。據(jù)此我們認(rèn)為，血清IGFII可作為原發(fā)性肝癌的診斷、判斷愈后與跟蹤隨訪的重要指標(biāo)。

　　IL2、IFN γ是由免疫活性細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，具有正向調(diào)控細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)T細(xì)胞由Th0向Th1分化，抑制腫瘤生長的作用[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者血清IL2，IFN γ水平較正常對(duì)照明顯降低，而且隨著病情進(jìn)展血清水平降低更趨明顯。經(jīng)性切除腫瘤后，血清IL2，IFN γ水平升高明顯，說明腫瘤的存在是抑制其分泌的原因。原發(fā)性肝癌患者血清IL2的降低，使由免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子構(gòu)成的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)失衡，形成病理性惡性循環(huán)，有利于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。IFN γ產(chǎn)生不足，使IFN γ介導(dǎo)的抗腫瘤免疫功能受到損傷，有利于腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[6]。我們認(rèn)為，原發(fā)性肝癌患者存在多種細(xì)胞因子異常，抗腫瘤免疫功能受到嚴(yán)重抑制，監(jiān)測(cè)這些指標(biāo)的變化，有針對(duì)性地選擇抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)藥物，對(duì)控制腫瘤的發(fā)展是非常有幫助的。