抗磷脂綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)修訂的國際意見聲明

 
　　作者：曾志勇　　作者單位：福建醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液風(fēng)濕內(nèi)科，福州 350005

　　【關(guān)鍵詞】 抗心磷脂抗體; 抗磷脂綜合征; 分類標(biāo)準(zhǔn)

　　引言

　　自從抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome, APS)的國際初步分類(Sapporo)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布以來，在APS的基礎(chǔ)研究、實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床表現(xiàn)的研究方面進(jìn)行了大量的工作。第十一屆國際抗磷脂抗體會(huì)議(international congress on antiphospholipid antibodies)召開之前，預(yù)備會(huì)議經(jīng)過研討，考慮對(duì)APS國際分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，并提交了評(píng)價(jià)的證據(jù)分級(jí)(表1)。 表1 評(píng)價(jià)危險(xiǎn)因素與臨床情況和(或)疾病結(jié)局

　　證據(jù)級(jí)別說明Ⅰ級(jí)大范圍代表性人群的前瞻性研究 或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的me[x]ta分析Ⅱ級(jí)小范圍代表性人群的前瞻性研究 或設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列 或病例對(duì)照分析研究 或大范圍代表性人群的回顧性研究Ⅲ級(jí)小范圍代表性人群的回顧性研究Ⅳ級(jí)未采用盲法的預(yù)后因素研究 或病例系列描述 或?qū)＜乙庖?br />
　　*若同樣問題有不同級(jí)別的證據(jù)，僅給出較別的證據(jù)。

　　分類標(biāo)準(zhǔn)的更新

　　表2為APS的修訂標(biāo)準(zhǔn)。Sapporo分類標(biāo)準(zhǔn)將APS分成臨床標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)兩部分。本文的修訂標(biāo)準(zhǔn)仍維持這一分類方法。

　　驗(yàn)證Sapporo分類標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用效果的研究非常少。對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和狼瘡樣疾病(LLD)患者進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，該標(biāo)準(zhǔn)具有較高的敏感性和特異性，但老年人的抗磷脂抗體(aPL)陽性率高和住院病人血栓栓塞疾病的發(fā)生率高提示，在這些人群Sapporo標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用的效果不理想。年齡和心血管疾病的常見危險(xiǎn)因素與血栓相關(guān)，可能導(dǎo)致分類偏倚(Ⅰ級(jí)證據(jù))。尚無對(duì)診斷APS的年齡界限進(jìn)行有效評(píng)估的文獻(xiàn)發(fā)表，必須考慮早發(fā)性心血管疾病的標(biāo)準(zhǔn)定義和增加血栓危險(xiǎn)的臨床情況。當(dāng)多種危險(xiǎn)因素共存時(shí)，血栓發(fā)生率可能會(huì)更高。因此，采取嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)似乎不切實(shí)際。研討小組一致贊成應(yīng)評(píng)估導(dǎo)致血栓的其它危險(xiǎn)因素，并根據(jù)是否存在其它―遺傳性或獲得性―血栓促發(fā)因素對(duì)APS患者加以分層。

　　來自臨床經(jīng)驗(yàn)和少數(shù)相關(guān)文獻(xiàn)的證據(jù)表明，Sapporo病態(tài)妊娠的標(biāo)準(zhǔn)中，“死胎”(2a型)的特異性強(qiáng)，而“反復(fù)早期流產(chǎn)”(2c型)的敏感性高(Ⅳ級(jí)證據(jù))。反復(fù)早期流產(chǎn)由于難以排除其它已知的或懷疑的病因，故其特異性尚不明確。Sapporo標(biāo)準(zhǔn)中的先兆子癇/胎盤功能不全(2b型)可能相對(duì)不敏感或特異性不高。為提高特異性，此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)僅包括妊娠34周之前需分娩的病例。有些研究者對(duì)該項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)理解錯(cuò)誤，以至于將任何因患有先兆子癇/胎盤功能不全而發(fā)生早產(chǎn)的病例均包括在內(nèi)。對(duì)未經(jīng)選擇的人群或有復(fù)發(fā)先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)的人群所進(jìn)行的(小樣本)研究發(fā)現(xiàn)，aPL與先兆子癇或胎盤功能不全沒有關(guān)聯(lián)(Ⅱ級(jí)證據(jù))。我們認(rèn)識(shí)到，胎盤功能不全目前尚無廣泛接受的的定義，何時(shí)適合分娩是根據(jù)醫(yī)師的判斷來確定的。不論是APS還是“嚴(yán)重”胎盤功能不全，組織病理學(xué)上都沒有特征性的胎盤異常(Ⅲ級(jí)證據(jù))。在重度先兆子癇或胎盤功能不全引起的早產(chǎn)，APS起何作用尚缺乏設(shè)計(jì)良好的前瞻性研究。研討小組發(fā)現(xiàn)刪去先兆子癇/胎盤功能不全這項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)并無益處，但有必要優(yōu)化其作用。我們建議，子癇和重度先兆子癇要按照嚴(yán)格的定義來確定。對(duì)于胎盤功能不全，表2提供了常用的臨床定義，建議若存在其中任何一項(xiàng)特征，加上有資格的醫(yī)生決定34周前終止妊娠，分娩出形態(tài)正常的胎兒，則判定為APS。

　　狼瘡抗凝物(LA)和抗心磷脂抗體(aCL)的同種型免疫球蛋白G(IgG)和M(IgM)都仍然作為APS的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，修訂標(biāo)準(zhǔn)(表2)增加了IgG和IgM型抗β2球蛋白Ⅰ抗體(antiβ2GPI)的檢測。

　　中高滴度的IgG和IgM aCL與APS的臨床表現(xiàn)有關(guān)，因此被選入Sapporo標(biāo)準(zhǔn)之中。但是，區(qū)分中高滴度和低滴度的界限目前尚無標(biāo)準(zhǔn)，而且要確定能反映臨床表現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的抗體滴度水平較為困難[14]。根據(jù)現(xiàn)有的佳證據(jù)(Ⅱ級(jí)證據(jù))，在還沒有達(dá)成國際共識(shí)之前，研討小組對(duì)陽性閾值作了明確的陳述：>40 GPL或MPL單位，或>第99百分位數(shù)(表2)。

　　修訂標(biāo)準(zhǔn)將APS患者再分成aPL陽性的4種不同類別(具體見表2)，有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查特異性和預(yù)測值的某些問題仍未解決。然而，有證據(jù)表明多種aPL陽性者疾病過程較嚴(yán)重，血栓栓塞的發(fā)生率也明顯增加(Ⅱ級(jí)證據(jù))。

　　診斷APS必須同時(shí)具備至少一項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)室檢查與臨床表現(xiàn)的間隔時(shí)間夠長可避免由于臨床事件的干擾出現(xiàn)錯(cuò)誤結(jié)果;但在個(gè)別病例，與臨床表現(xiàn)相隔多年的陽性結(jié)果也有誤診的可能，因而臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查之間的因果關(guān)系也會(huì)受到質(zhì)疑。Sapporo分類標(biāo)準(zhǔn)建議給研究者提供適用的信息，但現(xiàn)有的相關(guān)資料卻很少提供。盡管隨著時(shí)間的推移實(shí)驗(yàn)室檢查的穩(wěn)定性已令人放心，但是高達(dá)1/4病例的aPL可發(fā)生自發(fā)變化(Ⅱ級(jí)證據(jù))。疾病的活動(dòng)性和治療是否會(huì)引起檢測結(jié)果變化尚不清楚。研討小組建議，如果臨床表現(xiàn)與陽性的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果相隔超過5年，不宜診斷為APS，并認(rèn)為癥狀與實(shí)驗(yàn)室檢查相差間隔12周將有助于評(píng)估臨床表現(xiàn)與aPL之間的相關(guān)性(表2)。

　　實(shí)驗(yàn)室檢查持續(xù)陽性至關(guān)重要，Sapporo標(biāo)準(zhǔn)建議兩次陽性結(jié)果至少應(yīng)間隔6周。事實(shí)上，并無資料對(duì)這個(gè)時(shí)間間隔進(jìn)行驗(yàn)證。有人擔(dān)心，作為伴隨現(xiàn)象出現(xiàn)的aPL(臨床實(shí)踐中并不少見)有導(dǎo)致誤診的可能(Ⅱ級(jí)證據(jù))。研討小組提出間隔時(shí)間增加到12周不大可能影響診斷的敏感性(表2);配合前面提出的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查類似的間隔期，更能保證檢測到的aPL與APS臨床表現(xiàn)有關(guān)。

　　研討小組建議不采用“繼發(fā)性”APS這個(gè)術(shù)語。我們發(fā)現(xiàn)“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”患者的aPL相關(guān)臨床結(jié)果并無差異(I級(jí)證據(jù))。許多所謂的繼發(fā)性APS患者患有SLE。尚不清楚的是，APS與SLE兩種疾病是否碰巧重疊于同一患者、或是已有的SLE作為APS發(fā)生的背景或APS和SLE為同一疾病過程的兩種成分。有部分“繼發(fā)性”APS患者診斷為LLD。SLE、LLD與APS之間的界限值得進(jìn)一步思考。與其將APS患者分為原發(fā)性和繼發(fā)性，倒不如診斷合并SLE(或其它疾病)更為有利。

　　后，本次研討會(huì)并未將災(zāi)難性抗磷脂綜合征(catastrophic antiphospholipid syndrome)納入議程。

　　表2 抗磷脂綜合征分類修訂標(biāo)準(zhǔn)

　　診斷APS必須具備至少一項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)

　　1. 血管血栓形成*：

　　任何組織或器官發(fā)生1次或1次以上的動(dòng)脈、靜脈或小血管血栓形成§的臨床事件*，血栓必須采用客觀的經(jīng)過驗(yàn)證有效的標(biāo)準(zhǔn)(如合適影像學(xué)或組織學(xué)檢查有明確的發(fā)現(xiàn))證實(shí)。組織學(xué)證實(shí)的血栓，必須是血栓部位的血管壁沒有炎癥的明顯證據(jù)。

　　2. 病態(tài)妊娠：

　　(a)發(fā)生1次或1次以上無法解釋的形態(tài)正常的胎齡≥10周的胎兒死亡，胎兒形態(tài)正常必須經(jīng)超聲或?qū)μ旱闹苯訖z查證實(shí)，或

　　(b)發(fā)生1次或1次以上的形態(tài)正常的新生兒于妊娠34周之前因(i)按標(biāo)準(zhǔn)定義確診的子癇或重度先兆子癇或(ii)具有的胎盤功能不全特征所致的早產(chǎn)，或

　　(c)連續(xù)3次或3次以上于妊娠10周以前發(fā)生的無法解釋的自然流產(chǎn)，排除母體解剖、激素異常及雙親染色體異常所致。

　　對(duì)于有1種以上病態(tài)妊娠患者的研究，強(qiáng)烈建議研究者按照上述a、b或c 等3種類型將研究對(duì)象進(jìn)行分型。

　　實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)**

　　1. 按照國際血栓止血協(xié)會(huì)指南(LAs/磷脂依賴抗體科學(xué)研究小組)檢測到血漿中存在狼瘡抗凝物(LA)至少2次，每次間隔至少12周。

　　2. 采用標(biāo)準(zhǔn)化的酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)在血清或血漿中檢測到中/高滴度(如>40 GPL或MPL，或>正常人滴度分布的第99百分位數(shù))的IgG和/或IgM類aCL抗體至少2次，間隔至少12周。

　　3. 采用標(biāo)準(zhǔn)ELISA并按的操作規(guī)程在血清或血漿中檢測到抗β2GPⅠ抗體IgG和/或IgM型(滴度>正常人滴度分布的第99百分位數(shù))至少2次，間隔至少12周。

　　*若aPL陽性與臨床表現(xiàn)的時(shí)間間隔少于12周或大于5年，應(yīng)避免診斷為APS。沒有理由將同時(shí)有血栓栓塞的先天性或獲得性因素的患者排除于APS試驗(yàn)之外，但應(yīng)根據(jù)有或無血栓附加危險(xiǎn)因素將APS患者分為兩個(gè)亞組。這些危險(xiǎn)因素包括如下(但可能還有其它因素)：年齡(男性>55歲，女性>65歲)、明確的心血管疾病的危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、LDL升高或HDL降低、吸煙、早發(fā)性心血管病的家族史、體重指數(shù)≥30 kg/m2、微白蛋白尿、先天性血栓形成傾向、口服避孕藥、腎病綜合征、惡性腫瘤、制動(dòng)和手術(shù)。因此，應(yīng)根據(jù)引起血栓的原因?qū)⒎蠘?biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行分層。既往的血栓事件作為一項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)，條件是血栓事件經(jīng)合適的診斷方法確定同時(shí)沒有其它診斷，也未發(fā)現(xiàn)造成栓塞的原因。§淺表靜脈栓塞不能作為臨床標(biāo)準(zhǔn)。的胎盤功能不全特征包括：(i)胎兒監(jiān)測出現(xiàn)異?；虿话踩鐭o反應(yīng)性非壓力試驗(yàn)提示有胎兒缺氧，(ii)多普勒血流流速波形分析異常提示有胎兒缺氧，如臍動(dòng)脈內(nèi)舒張末期血流缺如，(iii)羊水過少，如羊水指數(shù)為5 cm或更少，或(iv)產(chǎn)后體重小于該孕期第10百分位數(shù)。建議將APS患者分為以下幾種類型：I，符合一項(xiàng)以上實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)(可任意組合);IIa，僅LA陽性;IIb，僅aCL陽性;IIc：僅抗β2GPⅠ抗體陽性。

　　未納入修訂標(biāo)準(zhǔn)的APS相關(guān)特征

　　研討小組也討論了未被納入APS修訂標(biāo)準(zhǔn)的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征，包括① 心瓣膜病，② 網(wǎng)狀青斑(LR), ③ 血小板減少癥，④ 腎病，⑤ 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，⑥ IgA aCL，⑦ IgA 抗β2GPⅠ抗體，⑧ 抗磷脂酰絲氨酸抗體(aPS)，⑨ 抗磷脂酰乙醇胺抗體(aPE)，⑩ 只針對(duì)凝血酶原的抗體(aPTA)和 抗磷脂酰絲氨酸凝血酶原復(fù)合物復(fù)合物的抗體(aPS/PT)。有些特征無疑很常見，但對(duì)于APS患者并無特異性。如果采用這些特征作為診斷APS的獨(dú)立標(biāo)準(zhǔn)會(huì)降低診斷的特異性。

　　另外一個(gè)問題是，如何對(duì) ① aPL陽性而無列入標(biāo)準(zhǔn)的APS臨床表現(xiàn)的病例和 ② 符合臨床標(biāo)準(zhǔn)但僅有非標(biāo)準(zhǔn)的aPL實(shí)驗(yàn)室檢查陽性的罕見病例進(jìn)行分類。一些研討小組成員提出采用“可疑APS”一詞，但這一概念未被采納，因?yàn)橐陨纤械呐R床和實(shí)驗(yàn)室特征不能作為診斷APS的替代標(biāo)準(zhǔn)。在臨床研究中，應(yīng)將上述 ① 和 ② 的患者與那些符合APS修訂標(biāo)準(zhǔn)的患者分開。這種方法可能有助于闡明那些特征與明確的APS之間尚未解決的問題(特異性、aPL與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性、結(jié)局與療效方面的差異)。因此，應(yīng)分別就各個(gè)非標(biāo)準(zhǔn)的APS特征加以識(shí)別，并提出了一套術(shù)語(表3～6)。

　　特殊問題

　　心臟表現(xiàn)

　　心瓣膜損害(贅生物、瓣膜增厚和功能障礙)常見于APS，可獨(dú)立于SLE存在，但由于超聲心動(dòng)圖技術(shù)和檢查結(jié)果描述的差異，與aPL相關(guān)的不一致以及研究對(duì)象的異質(zhì)性，不同資料之間互相矛盾(II級(jí)證據(jù));與心瓣膜病相關(guān)的混雜因素包括年齡、高血壓和肥胖(I級(jí)證據(jù))。研討小組達(dá)成關(guān)于瓣膜功能障礙基本共識(shí)，提出APS心瓣膜損害的恰當(dāng)定義(表3)，但建議APS心瓣膜損害不作為診斷APS的標(biāo)準(zhǔn)。因瓣膜病而就診的患者，是否行aPL檢測應(yīng)根據(jù)具體情況而不作為常規(guī)。

　　冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)符合APS血栓標(biāo)準(zhǔn)，我們根據(jù)血栓風(fēng)險(xiǎn)分層指南(表2)對(duì)患者進(jìn)行分層。研討會(huì)建議CAD患者不做aPL的常規(guī)檢測，除非患者年輕，而且沒有可識(shí)別的危險(xiǎn)因素提示罕見的病因。

　　有關(guān)APS心室功能不全發(fā)生率的資料很少(IV級(jí)證據(jù))。研討小組建議，活檢證實(shí)有心肌微血栓形成或有心內(nèi)血栓的罕見病例應(yīng)視為符合APS血栓標(biāo)準(zhǔn)(IV級(jí)證據(jù))。難以解釋的心臟微血栓或心內(nèi)血栓需要進(jìn)行aPL的檢測。

　　表3 aPL相關(guān)性心瓣膜病的定義

　　aPL相關(guān)性心瓣膜病是指：

　　檢測到aPL(APS實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn))的同時(shí)，超聲心動(dòng)圖檢測到的二尖瓣和/或主動(dòng)脈瓣的損害和/或反流*和/或狹窄或以上表現(xiàn)的任何組合

　　瓣膜檢查采用經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖(TTE)和/或經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(TEE)

　　瓣膜損害的定義包括：

　　瓣膜厚度>3 mm

　　瓣膜小葉的基部或中部局灶性增厚

　　二尖瓣邊緣的心房面和/或主動(dòng)脈瓣的血管面有不規(guī)則結(jié)節(jié)

　　是否存在反流和/或狹窄及其嚴(yán)重程度應(yīng)通過多普勒超聲心動(dòng)圖檢查

　　圖像判讀應(yīng)由兩個(gè)超聲心動(dòng)圖的專家進(jìn)行。 活動(dòng)能力和心臟狀態(tài)的客觀評(píng)價(jià)應(yīng)按照診斷心臟病的紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)修訂標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告

　　伴有SLE的患者組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)LibmanSacks心內(nèi)膜炎可以肯定存在瓣膜病

　　以上所有情況都必須排除存在或既往有風(fēng)濕熱和感染性心內(nèi)膜炎

　　符合APS臨床標(biāo)準(zhǔn)的患者不診斷為aPL相關(guān)性心瓣膜病

　　研究者也應(yīng)說明患者是否符合美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì)(ACR)修訂的SLE標(biāo)準(zhǔn)

　　*建議研究者考慮將中重度二尖瓣反流作為aPL相關(guān)性心瓣膜病的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)檩p度反流在一般人群很常見。

　　神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

　　一過性腦缺血和腦卒中屬于血栓范疇，因此，采用相應(yīng)的分層方法。一篇關(guān)于這些臨床表現(xiàn)的一致意見已經(jīng)發(fā)表。

　　抗磷脂抗體與中老年患者的機(jī)體功能障礙有關(guān)(II級(jí)證據(jù))。一項(xiàng)不伴SLE的APS患者小樣本研究發(fā)現(xiàn)，長期存在LA是癡呆的危險(xiǎn)因素(II級(jí)證據(jù))。在SLE患者，aPL持續(xù)升高與認(rèn)知功能障礙有關(guān)(I級(jí)證據(jù))。有前瞻性研究否定了偏頭痛與aPL之間(I級(jí)證據(jù))有關(guān)聯(lián)。對(duì)多發(fā)性硬化癥(MS)患者的研究不支持aPL與臨床過程之間有關(guān)聯(lián)(II級(jí)證據(jù))。合并有MS和SLE的患者可能是例外情況，但一些研究報(bào)告的結(jié)果不一致(II級(jí)證據(jù))。橫貫性脊髓病(TM)是APS的一種罕見表現(xiàn)。有限的資料表明，1%的SLE患者出現(xiàn)TM，后者與aPL有關(guān)聯(lián)(IV級(jí)證據(jù))。在SLE患者(I級(jí)證據(jù))和癲癇患者(II級(jí)證據(jù))，aPL與癲癇發(fā)作相關(guān)性的研究結(jié)果存在矛盾。一篇回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在未作選擇的APS患者，癲癇與SLE、CNS缺血事件、血小板減少和網(wǎng)狀青斑有關(guān)(II級(jí)證據(jù))。aPL是否會(huì)影響癲癇的臨床過程還不清楚，因?yàn)槟壳吧袩o相關(guān)的前瞻性資料。尚無足夠證據(jù)支持將認(rèn)識(shí)功能障礙、頭痛或偏頭痛、MS、TM和癲癇納入修訂的APS標(biāo)準(zhǔn)中;但認(rèn)識(shí)功能障礙提示APS，值得進(jìn)一步研究。

　　皮膚表現(xiàn)

　　網(wǎng)狀青斑(LR)較常見于合并SLE的APS患者，女性多見(證據(jù)II級(jí))，與特殊的aCL同種型或LA的相關(guān)性，研究結(jié)果之間互相矛盾(證據(jù)II級(jí))。回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在未經(jīng)選擇的APS患者，LR與aCL和動(dòng)脈栓塞相關(guān)，但與抗β2GPI抗體或LA、靜脈栓塞或病態(tài)妊娠無相關(guān)性(II級(jí)證據(jù))。除罕見的Sneddon’s綜合征之外(證據(jù)II級(jí))，尚無LR預(yù)測血栓的前瞻性研究。網(wǎng)狀青斑損害可導(dǎo)致缺血和組織梗死，即所謂的青斑樣血管炎(紫色斑塊、皮膚結(jié)節(jié)和/或疼痛性潰瘍);因此要說明是否存在網(wǎng)狀青斑。如果將LR納入作為APS的獨(dú)立臨床標(biāo)準(zhǔn)，診斷APS患者的同質(zhì)性不好，因此對(duì)aPL相關(guān)性LR進(jìn)行定義(表4)。研討小組建議在臨床研究中按LR亞型進(jìn)行再分類。盡管組織學(xué)檢查有時(shí)有助于LR的診斷，但LR無特征性病理變化;常規(guī)活檢沒有指征，不予鼓勵(lì)。

　　表4 aPL相關(guān)性網(wǎng)狀青斑的定義

　　aPL相關(guān)性網(wǎng)狀青斑是指同時(shí)存在aPL(符合APS實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn))和網(wǎng)狀青斑。

　　網(wǎng)狀青斑(LR)是持續(xù)存在的、不因復(fù)溫消失的軀干、手臂或腿部皮膚的紫色、紅色或藍(lán)色網(wǎng)狀或花斑狀皮損?？梢允且?guī)則連續(xù)的圓圈(規(guī)則的LR)，也可以是不規(guī)則間斷的圓圈(葡萄狀青斑)。其皮損分支的寬度可≥10 mm(大LR)或<10 mm(小LR)。有4種亞型：葡萄狀小青斑、葡萄狀大青斑、規(guī)則小LR和規(guī)則大LR。

　　病理學(xué)改變對(duì)于LR有確診意義，但不是必備的，這些變化包括真皮皮下組織交界處小～中等直徑的動(dòng)脈和/或小動(dòng)脈官腔部分或完全閉塞，無血管周圍炎癥浸潤證據(jù)及直接免疫熒光檢測為陰性。

　　符合APS臨床標(biāo)準(zhǔn)的患者不診斷為aPL相關(guān)性網(wǎng)狀青斑。

　　其它APS的皮膚表現(xiàn)包括皮膚潰瘍、假血管炎、指趾壞疽、淺靜脈炎、惡性萎縮性丘疹樣損害、指甲下線狀出血及皮膚松垂(局限性真皮彈性組織缺失)(IV級(jí)證據(jù))。這些表現(xiàn)很少見，故不納入作為標(biāo)準(zhǔn)。

　　腎臟表現(xiàn)

　　抗磷脂抗體與腎小動(dòng)脈血管病損害及慢性腎缺血有關(guān)(III級(jí)證據(jù))。研討小組采用“aPL相關(guān)性腎病”(APLN)(表5)這個(gè)術(shù)語來描述這種病變。在SLEAPS與無SLE的APS患者，腎損害是一樣的。在SLE患者，腎損害還與腎外血管血栓和妊娠并發(fā)癥有關(guān)聯(lián)(II級(jí)證據(jù))。APLN與狼瘡性腎炎相互獨(dú)立，與腎功能喪失或終末期腎病的發(fā)病率無相關(guān)性。APLN除表現(xiàn)為急性事件的血栓性微血管病外，其它損害表現(xiàn)為慢性血管損害，后者更為常見，可能無特異性。在幾乎所有報(bào)道的病例中，APLN的診斷是綜合多項(xiàng)結(jié)果確定的。APLN的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)還未進(jìn)行驗(yàn)證。若排除可引起相似腎損害的其它疾病，則組織學(xué)證實(shí)有APLN的患者符合APS的血栓栓塞標(biāo)準(zhǔn)。研討小組建議不對(duì)APS患者常規(guī)進(jìn)行腎活檢;是否行腎活檢應(yīng)根據(jù)是否有常規(guī)的臨床適應(yīng)證。

　　表5 aPL相關(guān)性腎病(APLN)的定義

　　aPL相關(guān)性腎病是指存在aPL(符合APS實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn))，同時(shí)組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)：

　　累及小動(dòng)脈和腎小球毛細(xì)血管的血栓性微血管病和/或以下一點(diǎn)或數(shù)點(diǎn)：

　　纖維性內(nèi)膜增生，見肌化血栓，伴或不伴血管再通;

　　動(dòng)脈和小動(dòng)脈的纖維性或纖維細(xì)胞性閉塞;

　　局灶性皮質(zhì)萎縮;

　　腎小管甲狀腺化(大片萎縮的腎小管含有嗜酸性管型)。

　　排除血管炎、血栓性血小板減少性紫癜、溶血性尿毒綜合征、惡性高血壓和其它可引起慢性腎缺血的疾病。

　　符合APS臨床標(biāo)準(zhǔn)的患者不診斷為APLN。

　　若合并SLE，上述損害應(yīng)與狼瘡性腎炎相關(guān)的病變區(qū)別。

　　血小板減少癥

　　初診斷為特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)的病人抗磷脂抗體常常陽性，前瞻性研究發(fā)現(xiàn)其與血栓形成有關(guān)聯(lián)(I級(jí)證據(jù))。這說明aPL可能是ITP患者發(fā)生血栓的高危險(xiǎn)因素，也說明ITP可能是APS的癥狀，正如ITP是SLE的癥狀一樣。SLEAPS患者的血小板減少比單純APS患者更常見(II級(jí)證據(jù))。在aPL陽性患者和APS患者，針對(duì)血小板糖蛋白的抗體與血小板減少有關(guān)聯(lián)(但與血栓無關(guān))，這種情況與在ITP患者所見相似(III級(jí)證據(jù))。研討小組同意，血小板減少癥患者aPL陽性但無APS臨床表現(xiàn)者與ITP是不同的：這些患者發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)高，需密切隨訪。另一方面，將血小板減少作為APS獨(dú)立的臨床標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)使特異性降低而敏感性沒有提高;應(yīng)明確區(qū)別SLE引起的血小板減少和ITP。建議在臨床研究中采用“aPL相關(guān)性血小板減少”(表6)這個(gè)術(shù)語對(duì)患者進(jìn)行分層。建議將血小板計(jì)數(shù)<100×109/L作為APS患者血小板減少臨界值的上限(II級(jí)證據(jù))。與150×109/L相比，這一相對(duì)嚴(yán)格的界限只納入中重度血小板減少的患者，使分類標(biāo)準(zhǔn)特異性提高。

　　表6 aPL相關(guān)性血小板減少癥的定義

　　aPL相關(guān)性血小板減少癥是指aPL陽性(符合APS實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn))，同時(shí)有有血小板減少癥(<100×109/L)，至少2次證實(shí)，間隔至少12周。

　　需排除血栓性血小板減少性紫癜、彌散性血管內(nèi)凝血、假性血小板減少和肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。

　　血小板減少癥進(jìn)一步分為中度減少(血小板計(jì)數(shù)50～100×109/L)或重度減少(<50×109/L)。

　　根據(jù)有無SLE將患者再分類是有利的。

　　符合APS臨床標(biāo)準(zhǔn)的患者不診斷為aPL相關(guān)性血小板減少癥。

　　狼瘡抗凝物

　　狼瘡抗凝物與血栓形成(I級(jí)證據(jù))、病態(tài)妊娠(II級(jí)證據(jù))以及SLE患者血栓形成的相關(guān)性強(qiáng)于aCL。不同實(shí)驗(yàn)室間的檢測結(jié)果不一致，因?yàn)槭袌錾螸A檢測試劑很多。本次研討會(huì)建議檢測LA的實(shí)驗(yàn)室遵守現(xiàn)有規(guī)則以改善實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的一致性(II級(jí)證據(jù))。

　　LA檢測方法的選擇尚無明確的意見。若用于LA檢測的aPTT試驗(yàn) 對(duì)LA敏感，則以aPTT基礎(chǔ)的檢測方法和稀釋的蝰蛇毒磷脂時(shí)間(dRVVT)均適用于檢測LA(II級(jí)證據(jù))。一種檢測方法陽性足以說明LA陽性;沒有一種檢測方法對(duì)LA有的敏感性，所以建議使用兩種或兩種以上不同原理的檢測方法檢測陰性才排除LA的存在。

　　除非用含有肝素中和劑的LA檢測系統(tǒng)(比如大多數(shù)商品化的dRVVT試劑盒)，否則應(yīng)測定凝血酶時(shí)間以排除不可預(yù)知的肝素組分存在。若患者正接受口服抗凝藥治療，好推遲檢測LA，若國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)<3.5，則也可以先用正常血漿以1∶2比例稀釋患者血樣再進(jìn)行檢測;若INR>3.5，則不能檢測LA(IV級(jí)證據(jù))。多種磷脂(兔腦的提取物、六角相磷脂、明確的磷脂小囊泡、洗滌過的活化血小板、凍融的血小板和低壓凍干的血小板提取物)已成功用于LA的確認(rèn)實(shí)驗(yàn)，但沒有證據(jù)顯示哪一種磷脂有明顯優(yōu)勢。

　　定義過篩實(shí)驗(yàn)陽性的客觀資料很少，也沒有相關(guān)的指南。研討小組反對(duì)使用不同儀器進(jìn)行檢測的不同實(shí)驗(yàn)室采用相同的時(shí)間臨界值。采用dRVVT和其它LA檢測方法時(shí)，各實(shí)驗(yàn)室采用各自的陽性結(jié)果判定界值，準(zhǔn)確性會(huì)更好。采用標(biāo)準(zhǔn)化比率(試驗(yàn)樣品：對(duì)照樣本)是補(bǔ)償批內(nèi)和批間差異的好方法。根據(jù)較早的指南，多數(shù)實(shí)驗(yàn)室采用dRVVT的凝固時(shí)間比率(試驗(yàn)/對(duì)照)>1.1和KCT的凝固時(shí)間比率(試驗(yàn)/對(duì)照)>1.2，判斷是否存在LA。這些比率特異性強(qiáng)但敏感性可能較低(II級(jí)證據(jù))。確定臨界水平的合適方法是檢測40名健康人對(duì)照的LA并算出其幾何均數(shù)+2SD。

　　確認(rèn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的解釋―即所謂的狼瘡比例(數(shù)量上等于篩查病例數(shù)/確認(rèn)病例數(shù))以及確認(rèn)陽性病例數(shù)/判定正常的病例數(shù)的比例如何確定，才能反映LA陽性者血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)很高，目前還不清楚。將過篩實(shí)驗(yàn)和確認(rèn)實(shí)驗(yàn)整合成單個(gè)實(shí)驗(yàn)，使LA的檢測更省時(shí)，也可提高診斷的準(zhǔn)確性和不同實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的一致性(III級(jí)證據(jù))。盡管如此，與APS臨床事件相關(guān)性好的LA實(shí)驗(yàn)是什么還無法作出結(jié)論。研討小組建議將每份超出正常范圍的標(biāo)本認(rèn)定為陽性(IV級(jí)證據(jù))。

　　傳統(tǒng)上用當(dāng)?shù)豅A陽性患者血漿樣本作陽性對(duì)照，目前則建議改用各地都有的混合患者血漿作為陽性對(duì)照。加有單克隆抗體的血漿即將問世，建議使用該血漿作陽性對(duì)照并通過參與多中心研究(如ECAT和科學(xué)和標(biāo)準(zhǔn)研討小組,SSC)對(duì)其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

　　有兩種新方法可區(qū)別導(dǎo)致LA產(chǎn)生的原因是抗β2GPI抗體抑或抗凝血酶原抗體。種方法采用心肌磷脂囊泡，僅僅用于以aPTT為基礎(chǔ)的試驗(yàn)。第二種方法根據(jù)實(shí)驗(yàn)過程中鈣離子終濃度變化，但如果抗β2GPI抗體和抗凝血酶原抗體混合存在，這種方法就不起作用。在一些自身免疫疾病患者，依賴β2GP I的LA與血栓病史之間有緊密的關(guān)聯(lián)，不依賴β2GPI的LA則不然(II級(jí)證據(jù))。不久將會(huì)有一個(gè)國際多中心試驗(yàn)對(duì)這種說法加以驗(yàn)證。

　　抗心磷脂抗體的測定

　　不論采用自備的或商品化的試劑，不同實(shí)驗(yàn)室間測定aCL的一致性仍然不理想(I級(jí)證據(jù))。造成不一致的主要原因在于臨界值、校準(zhǔn)和其它方法學(xué)問題。aCL以陽性范圍表示的結(jié)果實(shí)驗(yàn)室間和批間一致性優(yōu)于以量化的數(shù)值表示的結(jié)果。我們注意到IgM aCL可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果，特別是弱陽性的結(jié)果，存在類風(fēng)濕因子或冷球蛋白時(shí)更有可能出現(xiàn)假陽性。

　　2002年ISTHSSC建議應(yīng)以抗β2GPI抗體和LA測定代替aCL測定。然而，現(xiàn)有好的證據(jù)表明，抗β2GPI抗體仍然無法替代aCL(II級(jí)證據(jù));本次研討會(huì)建議aCL繼續(xù)作為APS的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。

　　為了達(dá)到佳標(biāo)準(zhǔn)化，新的參比樣品(單克隆抗體HCAL和EY2C9)將由疾病預(yù)防控制中心免費(fèi)分配給研究者，這些樣品必須與現(xiàn)有參比樣品作對(duì)照以驗(yàn)證其效果，并監(jiān)控其特異性、親和力和隨時(shí)間變化的穩(wěn)定性。因?yàn)檫@些制劑并不能反映存在于患者樣本的異質(zhì)性，所以本次研討會(huì)未能給出明確的建議。

　　IgA aCL

　　在APS患者檢測的到IgA aCL，常常與IgG和/或IgM同種型aCL同時(shí)出現(xiàn)(II級(jí)證據(jù))，病人根據(jù)IgA aCL滴度分組，一致性不如其它同種型。與其它同種型aCL一樣，IgA aCL也要考慮特異性和標(biāo)準(zhǔn)化的問題。在膠原性疾病患者中，IgA aCL與血小板減少癥、皮膚潰瘍和血管炎有關(guān)聯(lián)，因此IgA aCL提示該亞組患者很有可能發(fā)生特有的臨床表現(xiàn)(III級(jí)證據(jù))。IgA aCL在非裔美國人的SLE患者的陽性率很高。因此，這種同種型抗體看來可識(shí)別出特殊的病人亞組，而不只是增加診斷的把握度。研討小組認(rèn)為不能將IgA aCL作為APS的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。

　　抗β2GPI抗體

　　大多數(shù)研討小組成員認(rèn)為， IgG和IgM抗β2GPI抗體應(yīng)納入作為Sapporo修訂標(biāo)準(zhǔn)的一部分。抗β2GPI抗體是血栓形成(II級(jí)證據(jù))和妊娠并發(fā)癥(I級(jí)證據(jù))的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，盡管有些研究因?yàn)榉椒▽W(xué)上的差異和缺乏標(biāo)準(zhǔn)化而否定了它們之間的相關(guān)性。用自制的和商品化試劑盒所測定的抗β2GPI抗體，實(shí)驗(yàn)室間變異均優(yōu)于aCL的測定?？?beta;2GPI抗體診斷APS的特異性高于aCL(II級(jí)證據(jù))。3%～10%的APS患者可能僅有抗β2GPI抗體為陽性(I級(jí)證據(jù))。在未選擇的aCL陰性孕婦，抗β2GPI抗體與先兆子癇和/或子癇有關(guān)聯(lián)，這說明納入抗β2GPI抗體作為APS實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)有助于弄清這種病態(tài)妊娠的診斷。

　　aCL檢測方法和標(biāo)準(zhǔn)化方面的局限性，在抗β2GPI抗體同樣也存在。建議檢測抗β2GPI抗體的實(shí)驗(yàn)室對(duì)平板類型、β2GPI的純度、濃度和來源、定標(biāo)試劑以及測定單位進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。建議對(duì)作為標(biāo)準(zhǔn)品的單克隆抗β2GPI抗體進(jìn)行驗(yàn)證，并與現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行對(duì)比。高滴度的抗β2GPI抗體與發(fā)生血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但現(xiàn)階段難以確定中滴度和高滴度的界值。在國際上達(dá)成一致意見之前，本次研討會(huì)建議抗β2GPI抗體陽性的臨界值設(shè)為大于對(duì)照的第99百分位數(shù)。分析IgM 抗β2GPI抗體時(shí)應(yīng)考慮到冷球蛋白和類風(fēng)濕因子可能影響結(jié)果。除了用于臨床研究，檢測抗β2GPI抗體也有助于APS的診斷，尤其是aCL和LA陰性但又高度懷疑APS時(shí)。

　　IgA 抗β2GPI抗體和其它aPL的ELISA檢測方法

　　尚無足夠資料確定，IgA 抗β2GPI抗體在沒有其它抗β2GPI同種型抗體存在時(shí)是APS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(III級(jí)證據(jù))。在某些特殊族群患者IgA 抗β2GPI抗體是常檢出的抗體(II級(jí)證據(jù))。許多IgA 抗β2GPI抗體的陽性結(jié)果與APS的任何臨床表現(xiàn)無明顯的相關(guān)性(IV級(jí)證據(jù))。雖然有部分II級(jí)證據(jù)的研究報(bào)告說明aPE與血栓形成和妊娠失敗有關(guān)，但有關(guān)檢測這些抗體的經(jīng)驗(yàn)不足。如何檢測aPE，用什么測定單位，采用什么作對(duì)照還沒有一致的指導(dǎo)意見。本次研討會(huì)認(rèn)為，除了IgG 抗β2GPI抗體和IgM 抗β2GPI抗體，將其它aPL實(shí)驗(yàn)納入修訂Sapporo標(biāo)準(zhǔn)還為時(shí)尚早。

　　抗凝血酶原抗體采用ELISA檢出的抗凝血酶原抗體成分混雜，有的抗體僅針對(duì)凝血酶原(aPTA)，有的抗體針對(duì)磷脂酰絲氨酸凝血酶原復(fù)合物(aPS/PT)。aPTA與臨床表現(xiàn)有何聯(lián)系，資料相互矛盾，而且這些資料顯示這些抗體用于診斷APS的特異性低(II級(jí)證據(jù))。一篇關(guān)于抗凝血酶原抗體和APS血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)未能揭示兩者具有相關(guān)性，不論抗體屬何同種型、血栓部位和類型及是否存在SLE。aPS/PT的敏感性和特異性均高于aPTA，鑒于95%的aPS/PT陽性患者其LA也陽性，說明aPS/PT也可作為LA的確認(rèn)實(shí)驗(yàn)(II級(jí)證據(jù));但這些結(jié)果僅來自一個(gè)研究。有人擔(dān)心，aPS/PT陽性是多價(jià)抗體結(jié)合的結(jié)果，因此陽性結(jié)果也可能是標(biāo)本中存在針對(duì)非復(fù)合磷脂的抗體，需加以排除。尚無對(duì)aPTA或aPS/PT與APS臨床特征的關(guān)聯(lián)進(jìn)行分析的前瞻性研究。本次研討會(huì)認(rèn)為將抗凝血酶原抗體納入作為APS分類標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)機(jī)尚不成熟。