廣東順德原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)因素與家庭相關(guān)性研究

　　【摘要】 目的 探索廣東順德地區(qū)肝癌高發(fā)的主要危險(xiǎn)因素、肝癌發(fā)生的家庭相關(guān)模式以及HBV感染對肝癌家庭相關(guān)的影響。方法 2006～2008年在廣東順德進(jìn)行原發(fā)性肝癌的病例對照家系研究;應(yīng)用非條件Logistic回歸模型估計(jì)危險(xiǎn)因素與肝癌的關(guān)聯(lián),父母受累、同胞受累與先證者肝癌關(guān)聯(lián)的OR值描述肝癌的家庭相關(guān)。結(jié)果 在未考慮HBsAg狀態(tài)時(shí),同胞表型與肝癌的關(guān)聯(lián)OR值為3.34(95%CI:1.14～9.75);父母表型與肝癌關(guān)聯(lián)的OR值為0.92(95%CI:0.33～2.56)。考慮HBsAg狀態(tài)后，同胞表型和肝癌關(guān)聯(lián)的OR值有所降低，為2.94(95%CI:0.94～9.25);HBsAg陽性可增加肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)整的OR值為4.38 (95%CI:2.44 ～7.87)。結(jié)論 廣東順德地區(qū)HBV感染是原發(fā)性肝癌的主要危險(xiǎn)因素;肝癌具有家庭聚集性，主要表現(xiàn)為同胞間的相關(guān)，且受HBV感染的影響。
　　【關(guān)鍵詞】 HBV感染;家庭相關(guān);原發(fā)性肝癌
　　Study on the risk factors and familial correlation of primary hepatocellular carcinoma (PHC) in Shunde, GuangdongYE Rong1,GAO Yanhui1,WU Zhaoquan2,YU Zhuowen2,CHEN Sidong1

　　(1.Department of Epidemiology and Health Statistics,Guangdong Pharmaceutical College,Guangzhou,Guangdong 510310,China; 2.Shunde District Center for Prevention and Cure of Chronic Diseases,Foshan,Guangdong 528300,China)Abstract:ob[x]jective To examine the risk factors and familial correlation of primary hepatocellular carcinoma (PHC) and the effect of hepatitis B virus (HBV) infection on familial correlation of PHC in Shunde, Guangdong. Methods A casecontrol family study of PHC in Shunde, Guangdong, in 2006-2008 was carried out. Logistic regression model was used to estimate the association between risk factors and PHC, and the odds ratios (ORs) for disease status of liver cancer for parents and siblings associated with that of the probands were used to assess the familial correlation of liver cancer. Results Siblings affected with PHC was significantly associated with PHC status of the probands without taking into account HBV infection, with the OR of 3.34 (95%CI, 1.14～9.75). The OR for affected with PHC for parents associated with PHC status for the proband, was 0.92 (95%CI, 0.33～2.56). The OR of siblings affected with PHC was 2.94 (95%CI, 0.94～9.25) after taking HBV infection into account. HBV infection was likely to increase the risk of PHC and the adjusted OR was 4.38 (95%CI, 2.44 ～7.87). Conclusion HBV infection was likely a main reason for high prevalence of PHC in Shunde, Guangdong. PHC showed familial aggregation. The correlation between siblings was significant and was influenced by the HBV infection.

　　Key words:familial correlation; HBV infection; primary hepatocellular carcinoma (PHC)

　　原發(fā)性肝癌(簡稱肝癌)是全球第六大癌癥[1]，在南非和東南亞有很高的發(fā)病率[1]，也是我國常見的惡性腫瘤之一。肝癌通常發(fā)病隱匿，在診斷后的幾個(gè)月內(nèi)就會(huì)死亡[2]，具有很高的死亡率和病死率，給社會(huì)和家庭帶來了極大的損失和負(fù)擔(dān)。遺傳流行病學(xué)研究已表明肝癌的發(fā)生是社會(huì)人口學(xué)特征、環(huán)境和遺傳等危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果。乙型肝炎病毒(HBV)感染/丙型肝炎病毒(HCV)感染是全球的肝癌發(fā)生的主要環(huán)境危險(xiǎn)因素[3];對肝癌家族史的研究顯示，有家族史的個(gè)體更容易患肝癌。肝癌具有家庭聚集性，HBV感染在肝癌的家庭聚集性中起著重要作用[4,5]。廣東順德是我國肝癌高發(fā)區(qū)之一，但以往對該地區(qū)肝癌的流行病學(xué)研究甚少。本研究旨在了解廣東順德地區(qū)肝癌高發(fā)的主要危險(xiǎn)因素、肝癌發(fā)生的家庭相關(guān)模式以及HBV感染對廣東順德肝癌家庭相關(guān)的影響，為進(jìn)一步探索肝癌的發(fā)病規(guī)律，預(yù)防和控制肝癌的發(fā)生提供科學(xué)依據(jù)。
　　1 對象與方法
　　1.1 研究對象

　　本研究數(shù)據(jù)來自廣東順德地區(qū)2006～2008年進(jìn)行的肝癌1∶1匹配的病例對照家系調(diào)查資料。病例先證者來自1996～2008年廣東省腫瘤醫(yī)院、廣東順德地區(qū)人民醫(yī)院、順德區(qū)中醫(yī)院及各鎮(zhèn)醫(yī)院等共13家醫(yī)院的肝癌住院患者名單，要求病例在順德居住10年及以上。對照先證者為和病例居住在同村，性別相同，和病例診斷年齡相差±3歲，在順德居住10年及以上的健康個(gè)體。調(diào)查中家庭成員包括先證者的父母、配偶及同胞。由于部分病例沒有匹配到相應(yīng)的對照，本研究后分析的資料包括179個(gè)病例家系(共1 100人)和180個(gè)對照家系(共1 224人)。家庭平均人口數(shù)為6.47人(范圍1～14人)。
　　1.2 資料的收集和錄入

　　在各鎮(zhèn)醫(yī)院防?？乒ぷ魅藛T的協(xié)調(diào)下，經(jīng)過培訓(xùn)的調(diào)查員對每個(gè)確認(rèn)的家系，采用統(tǒng)一的調(diào)查表入戶詳細(xì)詢問先證者及親屬的信息。調(diào)查問卷采用一人一表的形式，調(diào)查內(nèi)容主要包括調(diào)查對象的年齡、性別、吸煙史(有/無)、飲酒史(有/無)、魚生史(有/無)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)狀態(tài)(陽性/陰性/未知)和肝癌家族史(有/無)等信息。對存活病例和匹配的對照，完成調(diào)查表的同時(shí)采集血樣5 mL，進(jìn)行乙肝的血清學(xué)檢測。調(diào)查表整理核對后，采用EpiData3.1雙錄入，轉(zhuǎn)化成SAS數(shù)據(jù)集。
　　1.3 統(tǒng)計(jì)方法

　　由于部分病例和對照沒有匹配，采用了非條件Logistic回歸模型，研究各環(huán)境因素和先證者的父母表型、配偶表型和同胞表型對先證者肝癌的影響。沒有乙肝血清學(xué)檢測結(jié)果的病例，HBsAg狀態(tài)采用調(diào)查表資料。親屬表型未知和HBsAg未知時(shí)以啞變量的形式引入模型。所有模型在SAS9.0軟件中實(shí)現(xiàn)。
　　2 結(jié) 果
　　2.1 HBsAg和親屬肝癌狀態(tài)及其他協(xié)變量的分布情況

　　病例組的平均診斷年齡為(57.25±12.52)歲，其中男性155例(86.59%);對照組的平均年齡為(58.34±12.65)歲，男性153例(85.00%);病例組與對照組年齡和性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。先證者的HBsAg狀態(tài)、親屬肝癌受累狀態(tài)及其他協(xié)變量的分布見表1。病例組的HBsAg陽性率高于對照組;病例親屬的肝癌患病率分別為：父母5.59%，同胞8.38%，配偶0.56%;對照親屬的肝癌患病率分別為：父母5.00%，同胞2.78%，配偶0.00%。由于對照組配偶受累個(gè)數(shù)為0，則隨后分析中未將配偶受累納入模型。
　　2.2 廣東順德肝癌的非條件Logistic回歸分析結(jié)果

　　表2列出了未考慮(模型1和2)和考慮HBsAg狀態(tài)(模型3和4)時(shí)的非條件Logistic回歸分析結(jié)果。在未考慮HBsAg狀態(tài)時(shí)，吸煙、同胞表型與肝癌的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR值分別為1.78(95%CI:1.02～3.10)和 3.34(95%CI:1.14～9.75);而父母表型與肝癌關(guān)聯(lián)的OR值為0.92(95%CI:0.33～2.56)，飲酒和魚生史與肝癌關(guān)聯(lián)的OR也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]HBsAg狀態(tài)后，吸煙和肝癌關(guān)聯(lián)的OR值為1.80(95%CI:0.99～3.24)，同胞表型和肝癌關(guān)聯(lián)的OR值有所降低，為2.94(95%CI:0.94～9.25)，且無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;HBsAg陽性可增加肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)整的OR值為4.38 (95%CI:2.44 ～7.87)。
　　3 討 論
　　本研究結(jié)果表明，HBV感染是廣東順德肝癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。肝癌的家庭聚集性主要表現(xiàn)為同胞間的相關(guān)，且受HBV感染的影響。
　　HBV感染對肝癌的影響已被確認(rèn)。曾云紅[6]等進(jìn)行的肝癌主要危險(xiǎn)因素的me[x]ta分析，結(jié)果顯示HBV感染與肝癌關(guān)聯(lián)的OR值為8.90(95%CI:7.19～11.00);一項(xiàng)10年的隨訪研究[7]顯示男性HBV感染與肝癌關(guān)聯(lián)的RR(相對危險(xiǎn)度)值為2.30(95%CI:1.90～2.70)。在廣東順德地區(qū)，1996年王志瑾[8]等人的一項(xiàng)匹配的病例對照研究顯示：順德區(qū)肝癌的發(fā)生與HBV感染關(guān)系密切，OR值為8.96(95%CI:7.51～10.42)。本研究也發(fā)現(xiàn)HBV感染是廣東順德肝癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，其OR值為4.38(95%CI:2.44～7.87)。本研究顯示在廣東順德地區(qū)吸煙也可能是肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，當(dāng)未考慮HBV感染時(shí)，吸煙與肝癌關(guān)聯(lián)的OR值為1.78(95%CI:1.02～3.10);而考慮HBV感染時(shí)，其OR值為1.80(95%CI:0.99～3.24)。此外，廣東順德地區(qū)居民有食魚生、蝦生的嗜好，導(dǎo)致當(dāng)?shù)剌^高的華支睪吸蟲感染率，王志瑾等[8]研究發(fā)現(xiàn)飲酒史和魚生史是廣東順德地區(qū)原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)因素，但本研究未顯示魚生史、飲酒對肝癌發(fā)生的作用。本研究對照先證者來自人群，和病例居住在同村，生活習(xí)慣的很多方面與病例相似，因此魚生史和飲酒對肝癌的作用有待于進(jìn)一步研究。
　　肝癌的發(fā)生存在家庭聚集性，江蘇泰興的研究顯示肝癌的家庭聚集性部分可由HBV感染的作用來解釋[5]，但基于肝癌發(fā)病年齡的遺傳方差分量模型研究表明考慮HBV感染后，肝癌的家庭相關(guān)還有遺傳因素，包括遺傳加性效應(yīng)和遺傳顯性效應(yīng)/同胞表1 肝癌病例對照先證者協(xié)變量及其親屬受累的分布狀況表2 肝癌病例對照核心家系的非條件Logistic回歸分析結(jié)果

　　共享環(huán)境因素的作用[9]。近來美國的一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，對HBV感染和非感染者，肝癌家族史都是肝癌的危險(xiǎn)因素[3]，且肝癌家族史和慢性HBV感染之間存在交互作用[10]。本研究中肝癌的家庭聚集性主要表現(xiàn)為同胞相關(guān)，考慮HBV感染后，同胞受累的OR值變小(P=0.06)，表明HBV感染對肝癌的同胞相關(guān)有一定影響。同胞相關(guān)提示可能存在未知基因的顯性效應(yīng)或同胞共享環(huán)境危險(xiǎn)因素的作用。本研究中病例組和對照組中父母肝癌的患病率分別為5.59%和5.00%，親子相關(guān)的OR值也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不排除與死亡病例的調(diào)查偏倚有關(guān)。此外，由于對死亡病例的調(diào)查無法采集血樣，HBsAg狀態(tài)也存在一定比例的缺失，故分析時(shí)將HBsAg狀態(tài)設(shè)置為啞變量(陽性和未知)來矯正HBsAg狀態(tài)缺失的影響。
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