治療藥物濃度監(jiān)測

前言

    　　多年來，醫(yī)生和藥理學(xué)家對解決不同個(gè)體接受等同劑量的藥物治療而療效卻不一定相同的問題一直很感興趣。幾百年來，用藥劑量僅根據(jù)對各患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果而定，使得用藥量不準(zhǔn)確。正是得益于近半個(gè)世紀(jì)以來現(xiàn)代臨床化學(xué)分析技術(shù)的發(fā)展，使我們對藥物濃度和其效應(yīng)的關(guān)系有了深入的了解，治療藥物濃度監(jiān)測 （Therapeutic Drug Monitoring TDM）是通過測定血液中藥物的濃度，并利用藥代動(dòng)力學(xué)的原理和公式使給藥方案個(gè)體化，以提高療效，避免或減少毒性反應(yīng)，同時(shí)也可為藥物過量中毒的診斷和處理提供有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。TDM的使用，使臨床醫(yī)生次在給予患者藥物治療的時(shí)候，能通過監(jiān)測血藥濃度知道為什么患者在特定藥物劑量治療下反應(yīng)不佳或者即便給予標(biāo)準(zhǔn)藥物治療劑量仍然出現(xiàn)藥物副作用。舉例來說，過去往往需要2至3種藥物治療才能控制癲癇病人的發(fā)病，TDM應(yīng)用之后，超過80％的病人只需服用1種藥物即可有效控制病情，條件是每天監(jiān)測該藥物的血漿濃度。

原理

    　　藥物的生物效應(yīng)取決于藥物與其組織中受體間形成的平衡。對大多數(shù)藥物來說，藥物效應(yīng)與其在細(xì)胞外液中的濃度成正比，細(xì)胞外液中的藥物分子可進(jìn)入組織且與特異受體相互作用，然后產(chǎn)生生物效應(yīng)。藥物－受體間反應(yīng)機(jī)制目前尚未全部明了，不過組織細(xì)胞外液中的藥物濃度應(yīng)與該藥物在血漿中的濃度保持平衡。因此，藥物血漿濃度間接反映了作用部位藥物受體濃度。藥物在組織、細(xì)胞外液和血漿中的分配平衡是進(jìn)行TDM的基礎(chǔ)。由于檢測血液中藥物總濃度比檢測游離藥物濃度更簡單，所以，通常通過測定血藥總濃度來評價(jià)臨床效應(yīng)。臨床經(jīng)驗(yàn)和大量的臨床藥理學(xué)研究清楚地表明，與用藥劑量相比，血藥濃度和臨床效應(yīng)之間存在更好的相關(guān)性。這是由于血藥濃度受到許多因素的影響，如患者的年齡、性別、疾病、不同的藥物代謝能力、服藥的情況等。

    　　藥物治療中存在的一大誤解是認(rèn)為藥物劑量與其血藥濃度之間成線性相關(guān)：即如果藥物劑量增加，其血藥濃度也會(huì)成線性比例的上升。所以如果臨床觀察結(jié)果顯示病人未出現(xiàn)相應(yīng)的藥物反應(yīng)，則應(yīng)增加藥物用量。不幸的是，對每個(gè)患者或每種藥物來說，事實(shí)都并非如此。血藥濃度檢測明確提示，某些藥物的血藥濃度（如苯妥英）的確與其給藥劑量成線性相關(guān)，但只是在一定的范圍內(nèi)。當(dāng)超過此范圍時(shí)，增加每日用藥劑量將導(dǎo)致血藥濃度的明顯升高，上升速度與用藥劑量完全不成線性相關(guān)。此現(xiàn)象被稱為“藥物的飽和動(dòng)力現(xiàn)象”（saturation kinetics），是由于某些藥物代謝酶能力有限而出現(xiàn)的。它的臨床意義是病人會(huì)很快出現(xiàn)藥物中毒反應(yīng)，即便用藥劑量正常。顯然，試錯(cuò)法(trial-and-error)不能用于每種藥物和每個(gè)患者的治療，這將會(huì)使醫(yī)生和患者面對未知因子－藥物在患者體內(nèi)的代謝狀況，聽其擺布，從而失去了獲得佳藥物治療效果的機(jī)會(huì)。TDM可以排除這個(gè)未知因子，使臨床醫(yī)生清楚地知道病人體內(nèi)此時(shí)此刻的藥物代謝狀況。

分析技術(shù)

    　　TDM的興起和發(fā)展是和分析技術(shù)的飛躍發(fā)展分不開的，50年代末和60年代初，TDM只能采用比色法和分光光度法，需要樣本量大，檢測時(shí)間長,只能在少數(shù)臨床藥理實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究性的工作，而不能成為臨床化學(xué)的常規(guī)工作。60年代末，氣相色譜（GLC）開始用于血藥濃度檢測，可以把標(biāo)本中的多種理化性質(zhì)相近的藥物分離開來，同時(shí)進(jìn)行定性和定量的分析。這一發(fā)展不僅促進(jìn)了臨床藥理學(xué)的發(fā)展，并且把血藥濃度測定從臨床藥理學(xué)的研究實(shí)驗(yàn)室逐漸過渡到臨床化學(xué)實(shí)驗(yàn)室。幾乎和色譜法同時(shí)發(fā)展起來的免疫分析法很適合于血藥濃度的測定。早用于TDM分析的是放射免疫法，至今仍用于地高辛等少數(shù)藥物的分析。70年代中期，酶標(biāo)放大免疫技術(shù)（EMIT），使TDM實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化分析，加快了TDM為臨床服務(wù)的速度，由于測定試劑穩(wěn)定，標(biāo)本需量少，儀器要求簡單，容易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，目前應(yīng)用非常廣泛，生產(chǎn)廠家是美國德靈公司(Dade Behring Inc.)的子公司Syva 公司。晚近發(fā)展起來的熒光偏振免疫分析(FPIA)特別適合于測定半抗原，試劑更加穩(wěn)定，但儀器和試劑的價(jià)格比較昂貴，代表產(chǎn)品有美國雅培公司的TDX和瑞士羅氏公司的Cobas Fara II。由于免疫分析法受到藥物抗體種類數(shù)量的限制，有些需要進(jìn)行TDM的藥物沒有相應(yīng)抗體供應(yīng)，70年代以來，高效液相色譜分析技術(shù)（HPLC）不受到抗體的限制，可同時(shí)進(jìn)行幾種藥物的定量、定性和動(dòng)力學(xué)研究，發(fā)展迅速，應(yīng)用日益廣泛。

臨床意義

1．使給藥方案個(gè)體化
2．診斷和處理藥物過量中毒
3．進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的給藥方案
4．節(jié)省患者治療時(shí)間，提高治療成功率
5．降低治療費(fèi)用
6．避免法律糾紛