克服實體瘤中的抗PD-1/PD-L1 耐藥性

盡管抗PD-1/PD-L1治療在多個癌癥中取得了令人矚目的成績，許多患者仍然未能從中獲益。部分患者對治療反應(yīng)不佳，或在初期有效后出現(xiàn)耐藥性和腫瘤復(fù)發(fā)。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的一些特殊因子可能是這一問題的關(guān)鍵。其中，生長分化因子15（GDF-15）成為備受關(guān)注的免疫逃逸機制之一。

GDF-15：腫瘤免疫逃逸的幕后推手 GDF-15是一種由多種癌癥分泌的蛋白質(zhì)。正常情況下，GDF-15在調(diào)節(jié)免疫耐受性和代謝平衡中發(fā)揮重要作用，但在腫瘤環(huán)境中卻成了癌細胞的"幫兇"。研究表明，GDF-15能夠抑制免疫細胞（特別是T細胞）進入腫瘤組織，從而削弱免疫治療的效果。這就好比腫瘤筑起了一道"免疫屏障"，阻擋了免疫系統(tǒng)的攻擊。

為應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，科學(xué)家們開發(fā)了專門針對GDF-15的抗體藥物--Visugromab。

它的出現(xiàn)為"拆除"這一屏障提供了可能。

臨床試驗 為了驗證Visugromab的安全性和有效性，科學(xué)家們啟動了一項名為"GDFATHER"的臨床試驗。這項研究分為兩個主要階段。第一階段旨在評估Visugromab的安全性和佳劑量，研究人員招募了25名晚期癌癥患者，這些患者的腫瘤已對標(biāo)準治療失效。在試驗中，患者先接受Visugromab單藥治療一個周期，然后與抗PD-1抗體納武單抗聯(lián)合治療。

結(jié)果顯示，Visugromab總體耐受性良好，僅有極少數(shù)患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴重副作用。

第二階段的重點是尋找對GDF-15抑制治療敏感的癌癥類型。通過分析超過1萬個腫瘤樣本，研究發(fā)現(xiàn)GDF-15在非鱗狀非小細胞肺癌和尿路上皮癌中表現(xiàn)尤為活躍?；谶@些數(shù)據(jù)，這兩種癌癥被選為重點研究對象。

在參與試驗的患者中，Visugromab展現(xiàn)出令人矚目的療效。對于非小細胞肺癌患者，有4名患者的腫瘤縮小，其中2名患者的腫瘤完全消失，療效持續(xù)時間超過15個月，部分患者的治療效果仍在延續(xù)。而在尿路上皮癌患者中，5名患者的腫瘤縮小，其中1名患者的完全緩解已持續(xù)超過20個月。此外，肝細胞癌患者也表現(xiàn)出積極反應(yīng)，但在黑色素瘤和結(jié)直腸癌中未觀察到療效。 GDF-15如何影響免疫微環(huán)境？

研究表明，GDF-15通過多種途徑影響腫瘤微環(huán)境，削弱免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力。高水平的GDF-15能夠阻止T細胞有效進入腫瘤組織，同時減少T細胞的數(shù)量和活性，從而抑制免疫細胞對腫瘤的攻擊。此外，在GDF-15水平較高的腫瘤中，PD-L1陽性細胞比例下降，進一步削弱了免疫治療的效果。這種免疫抑制效應(yīng)顯然是腫瘤逃避免疫監(jiān)視的重要機制之一。

通過使用Visugromab治療，這些不利影響得到了改善。治療后的腫瘤微環(huán)境顯示出更高的免疫細胞浸潤率，特別是T細胞數(shù)量和活性增加。更重要的是，Visugromab增強了T細胞的攻擊能力，恢復(fù)了免疫系統(tǒng)對腫瘤的控制力，為患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)創(chuàng)造了更有利的條件。

總的來說，這項研究不僅為癌癥治療開辟了新思路，還為個性化免疫治療提供了重要的研究方向。未來，GDF-15水平可能被用作篩選患者的生物標(biāo)志物，幫助醫(yī)生更精地制定治療方案。