細(xì)胞外囊泡對(duì)年齡相關(guān)疾病的影響——女性生殖系統(tǒng)疾病

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細(xì)胞衰老的這種雙刃劍效應(yīng)專門歸因于衰老相關(guān)的分泌表型（SASP），它可以通過誘導(dǎo)免疫細(xì)胞對(duì)應(yīng)激源的募集而有益，并且可以通過誘導(dǎo)衰老信號(hào)的傳遞引起炎癥而有害。在這些分泌因子中，細(xì)胞外囊泡（EVs），具有脂質(zhì)雙層膜的各種小囊泡，由大多數(shù)細(xì)胞類型釋放，并且已在幾乎所有體液中檢測(cè)到。它們?cè)诩?xì)胞和器官之間的全向通信表明，它們與年齡相關(guān)疾病背景下衰老信號(hào)的傳遞密切相關(guān)。通過EV傳播可誘導(dǎo)免疫和炎癥激活、基因組不穩(wěn)定、端粒損耗、表觀遺傳改變、線粒體和溶酶體系統(tǒng)功能障礙、ROS積累、蛋白質(zhì)平衡和營養(yǎng)喪失以及靶細(xì)胞中的干細(xì)胞衰竭。它們的臨床應(yīng)用潛力表明它們可以用于治療以延長壽命。

女性生殖系統(tǒng)疾病具有患病率高、無癥狀比例高、不就診的比例高和得不到合理治療比例高的特點(diǎn)，導(dǎo)致各種嚴(yán)重并發(fā)癥和后遺癥一女性生殖健康水平直接影響著人口素質(zhì)。目前，女性生殖系統(tǒng)疾病已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)危害嚴(yán)重的重要傳染病之一。女性生殖感染相關(guān)因素由于女性生殖道因解剖、生理、性活動(dòng)、分娩和衛(wèi)生習(xí)慣等多種因素影響，易發(fā)生多種感染。

生殖衰老，包括卵巢衰老和子宮衰老，是女性早的系統(tǒng)衰老類型，因?yàn)槁殉矎某錾_始卵泡數(shù)量和質(zhì)量逐漸下降。生殖衰老的不利影響主要影響卵母細(xì)胞質(zhì)量和儲(chǔ)備、女性荷爾蒙平衡、能量代謝和病理變化。有證據(jù)表明，受精和著床減少以及流產(chǎn)增加發(fā)生在卵巢衰老的育齡婦女身上。對(duì)年輕和老年非人靈長類動(dòng)物卵巢的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明，參與氧化磷酸化和氧化還原酶活性途徑的基因在衰老卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞中的表達(dá)減少，導(dǎo)致氧化損傷和凋亡。補(bǔ)充NAD中間體煙酰胺單核苷酸（NMN）后對(duì)老年小鼠卵巢進(jìn)行的另一項(xiàng)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明，補(bǔ)充NMN后，ROS消除后線粒體功能顯著恢復(fù)。兩項(xiàng)研究都表明，線粒體功能障礙隨著年齡的增長對(duì)卵母細(xì)胞功能有不利影響。

除了卵巢線粒體功能障礙外，細(xì)胞凋亡還通過EV的衰老傳播導(dǎo)致不孕和卵巢衰老。已發(fā)現(xiàn)通過miR-23a在衰老顆粒細(xì)胞中下調(diào)X連鎖凋亡蛋白抑制劑（XIAP），其激活半胱天冬酶-3并增加顆粒細(xì)胞的凋亡。在從老年婦女獲得的卵泡液中，還發(fā)現(xiàn)外泌體miR-134在靶向Bcl2和IKBKG時(shí)可能參與凋亡途徑。

在子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中，EV還使用老化和年輕細(xì)胞在2D和3D細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)中傳遞衰老表型，這會(huì)在懷孕期間失調(diào)子宮功能并損害胚胎植入。然而，幾乎沒有證據(jù)表明衰老的EV與女性一生中的子宮衰老密切相關(guān)。然而，在復(fù)制衰老大鼠的腦脊液和血清中檢測(cè)到含有炎癥小體的EV，具有僅在生殖系統(tǒng)中存在的特定Nik相關(guān)激酶。這些炎癥小體可以在衰老的女性生殖器官中引發(fā)先天免疫反應(yīng)，然后是大腦。這一結(jié)果表明，患有復(fù)制性衰老的女性更容易患神經(jīng)退行性疾病，EV可能是女性衰老的起搏器，將信息從卵巢傳遞到全身。通過監(jiān)測(cè)這些EV在隨著年齡增長而在生殖系統(tǒng)中的貨物和途徑，我們將能夠闡明女性個(gè)體衰老傳播的軌跡，預(yù)測(cè)病理變化，并干預(yù)與年齡有關(guān)的疾病的發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)表明，為了保持生育能力，我們可以通過與年齡相關(guān)的EV控制來提高繁殖率和質(zhì)量，減少不孕癥和生殖異常。