姜烯酮A靶向IL-17RA抑制炎癥并恢復腸道屏障，從而減輕潰瘍性結腸炎
文章來源：維科網(wǎng)發(fā)布日期：2025-01-02瀏覽次數(shù)：3 潰瘍性結腸炎（UC）是一種復雜且易復發(fā)的腸道疾病。其特征是反復發(fā)作且彌漫性的腸黏膜炎癥，臨床上，UC患者有不同程度的全身癥狀，包括腹痛、反復腹瀉、便血、體重減輕、關節(jié)炎和肝功能障礙等，這些癥狀嚴重影響患者的生活質量和經(jīng)濟狀況。重要的是，UC已成為結直腸癌（CRC）發(fā)展的關鍵原因。目前，西方國家的UC患者較多，發(fā)展中國家UC的發(fā)病率也急劇上升，使UC成為一個全球健康問題。盡管UC的發(fā)生和發(fā)展與遺傳、環(huán)境和免疫因素密切相關，但其關鍵的發(fā)病機制仍不清楚。 目前氨基水楊酸、柳氮磺吡啶、免疫抑制劑等藥物已應用于臨床治療UC，但這些藥物易產(chǎn)生耐受性和不良反應，因此，迫切需要尋找和開發(fā)更有效的治療結腸炎的新藥。腸道黏膜炎癥被認為是潰瘍性結腸炎（UC）發(fā)生和發(fā)展的一個重要因素，并且已成為開發(fā)創(chuàng)新性抗結腸炎藥物的關鍵靶點。 IL-17(原名CTLA-8)于1993年首被克隆，但此后近10年其功能一直不清楚。2005年，一個新的CD4+T輔助細胞(Th)群體被發(fā)現(xiàn)，這個亞群的特征是表達IL-17，后來被命名為17型T輔助細胞(Th17)。目前發(fā)現(xiàn)IL-17家族(IL-17 family)有6個成員：IL-17A (IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E (IL-25)和IL-17F。IL-17A是IL-17家族的原型, IL-17F與IL-17有約50%的同源性，而IL-17B、C、D、E與IL-17同源性相對較差。IL-17家族成員以同源二聚體或異源二聚體的形式行使功能。其中，IL-17A、IL-17E及IL-17F是重要的促炎癥因子（IL-17的前世與今生）。近年來，眾多研究聚焦于IL-17信號通路對免疫炎癥相關疾病關鍵影響。白細胞介素17受體（IL-17R）由五個亞基組成，從IL-17受體A（IL-17RA）到受體E（IL-17RE）。IL-17A與IL-17RA/IL-17RC復合物結合，靶向IL-17RA會激活促炎性通路、從而引發(fā)炎癥反應。 IL-17信號轉導 姜烯酮A（Gingerenone A，GA）是一種酚類化合物，又稱姜油酮A，是一種天然化合物，屬于姜烯酮類物質。它主要存在于姜科植物（如生姜、姜黃等）的根莖中。先前的研究已經(jīng)證實，GA具有多種藥理活性，包括降血糖、抗肥胖、保肝、抗腫瘤和抗炎作用等。但截至目前，其對UC的影響尚不完全清楚。 姜烯酮A結構式 因此，為了研究GA對DSS誘導的小鼠UC的作用，并證實IL-17RA作為GA的關鍵分子靶點，能否通過抑制IL-17RA信號傳導來改善腸粘膜炎癥并恢復腸屏障穩(wěn)態(tài)，從而改善UC 02 所用到的主要方法 METHODS （1）RNA測序分析（RNA-seq） （2）MTT分析組織病理學分析 （3）酶聯(lián)免疫吸附測定法 （4）實時PCR分析（qPCR） （5）免疫熒光 （6）蛋白質印跡法 （7）表面等離子共振分析（SPR）技術：一種基于光學原理發(fā)展而來的新型分析技術。是指光在棱鏡與金屬膜表面上發(fā)生全反射現(xiàn)象時，形成消逝波進入到光疏介質中，而在介質（假設為貴重金屬）中又存在一定的等離子波，在基于能量守恒的前提下兩種波段相遇時可能會發(fā)生的共振現(xiàn)象。該技術可以檢測抗原與抗體、DNA 與蛋白、DNA 與DNA 之間的相互作用，已廣泛應用于生命科學、醫(yī)學診斷、食品安全及環(huán)境檢測等領域。 （8）下拉測定法（Pull-Down Assay）：主要用于研究蛋白質之間的相互作用，特別是強相互作用或穩(wěn)定相互作用。使用“誘餌”蛋白質來純化與誘餌結合的蛋白質。通常，誘餌蛋白質會被固定在珠狀支持物上，然后與目標蛋白質混合物進行孵育。在孵育過程中，與目標蛋白質有相互作用的誘餌蛋白質會將其捕獲下來。通過離心等方法將珠狀支持物與溶液分離，從而得到與誘餌蛋白質結合的蛋白質復合物。 03 文章主要內容摘要 ABSTRACT 腸道黏膜炎癥被視為UC發(fā)生和發(fā)展的關鍵因素，也成為開發(fā)新型抗結腸炎藥物的重要靶點。近年來，眾多研究聚焦于IL-17信號通路對免疫炎癥相關疾病的影響。IL-17受體（IL-17R）家族，特別是IL-17受體A（IL-17RA），在炎癥反應中發(fā)揮著關鍵作用。通過靶向IL-17RA，可以抑制促炎性通路的激活，從而減輕炎癥反應。在IBD患者和結腸炎小鼠中，IL-17信號通路被激活，這進一步證實了其作為治療靶點的潛力。 姜烯酮A（GA）是一種從姜黃中分離出的酚類化合物，具有多種藥理活性，包括降血糖、抗肥胖、保肝、抗腫瘤和抗炎作用。盡管尚未有直接關于GA治療UC的報道，但GA在治療UC方面的療效已在臨床和動物模型中得到驗證?；谶@些發(fā)現(xiàn)，研究人員假設GA可能對UC具有治療效果。 在本研究中，研究人員首探討了GA對DSS誘導的小鼠UC的影響，并深入探究了其潛在機制。結果表明，GA對DSS誘導的黏膜炎癥和屏障損傷具有的保護作用。更重要的是，他們發(fā)現(xiàn)IL-17RA是GA的關鍵分子靶點，GA能夠通過抑制IL-17RA信號通路來改善腸道黏膜炎癥，恢復腸道屏障穩(wěn)態(tài)，從而有效緩解UC癥狀。這一發(fā)現(xiàn)為UC的治療提供了新的候選藥物和潛在策略。 
