2023 WCLC｜非小細胞肺癌HER2靶向治療再探索，有望帶來更多治療新選擇

由國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）舉辦的2023世界肺癌大會（WCLC）即將于今年9月9-12日在新加坡召開。WCLC是致力于肺癌和其他胸部惡性腫瘤的多學(xué)科腫瘤學(xué)會議，每屆都有來自全球100多個國家的7000多名專業(yè)人士參會，共同探討肺癌和其他胸部惡性腫瘤的前沿診療進展。此次WCLC將公布HER2基因突變在非小細胞肺癌（NSCLC）的新研究，醫(yī)脈通特整理精華內(nèi)容，以饗讀者。

MA13.08 Beamion Lung 1：HER2選擇性TKI——BI 1810631治療晚期HER2異常實體瘤的Ⅰa/Ⅰb期試驗

背景

目前針對HER2突變的實體瘤尤其是NSCLC尚無有效的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）。BI 1810631是新型高度選擇性HER2-TKI，僅與HER2突變型（包括exon20插入）和野生型受體結(jié)合，不作用于EGFR。Beamion Lung 1（NCT04886804）是一項正在進行的Ⅰa/Ⅰb期研究，旨在評估BI 1810631在HER2變異實體瘤患者中的安全性、大耐受劑量（MTD）、藥代動力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）和初步療效。此次大會上，研究者將報告Ⅰa階段的新結(jié)果。

方法

Ⅰa期納入HER2變異（過表達、基因擴增/重排、體細胞突變）、晚期/不可切除/轉(zhuǎn)移性實體瘤、難治性/不適合標準治療的患者?；颊呓邮苓f增劑量的BI 1810631每日兩次（BID），起始劑量15mg，或BI 1810631每日一次（QD），起始劑量60mg。Ib期納入晚期HER2酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變陽性、未經(jīng)治的NSCLC患者。可能包括其他隊列。主要研究終點為MTD評價期發(fā)生劑量限制性毒性（DLT）的患者人數(shù)（Ⅰa期）；客觀緩解率（ORR）(Ⅰb期)。次要研究終點包括整個治療期間發(fā)生DLT的患者人數(shù)和PK參數(shù)(Ⅰa/Ⅰb期)；緩解持續(xù)時間（DOR），疾病控制率（DCR），疾病控制時間（DDC）和無進展生存期（PFS）(Ⅰb期)。

結(jié)果

截至2023年3月9日，來自美國、荷蘭、日本和中國的43例患者接受了治療，包括NSCLC（n=27)、肺癌（未明確，n=5）、結(jié)直腸癌（n=3）以及其他腫瘤（n=8）。大多數(shù)患者有病理性HER2突變?；颊呓邮?5、30、60、100、150mg劑量（BID）（n=3/3/4/4/3）或60、120、180、240、300mg劑量（QD）（n=5/4/6/6/5）BI 1810631治療。中位治療周期數(shù)為4（范圍1-15）。26例患者仍在接受治療。目前已觀察到4例DLT（均在MTD評估期之外；2級水腫[60mg BID]、2級腹瀉[150mg BID]、3級貧血[60mg QD]、3級ALT升高[180mg QD]）。兩種給藥方式均未達到MTD。28例患者發(fā)生了治療相關(guān)不良事件（TRAE）(65%；BID/QD：76/58%）。常見的TRAEs是腹瀉（33%；BID/QD：47/23%）、ALT升高（9%；BID/QD：6/12%）、AST升高（9%；BID/QD：6/12%）。4例患者（BID/QD：1/3）TRAEs為3級（ALT升高[n=3]；AST升高[n=1]）。在24例可評估的肺癌患者中（其中17例仍在接受治療），11例（46%）達部分緩解（PR），12例（50%）為疾病穩(wěn)定（SD）。2例食管癌和膽管癌患者也達到了PR。

結(jié)論

初步數(shù)據(jù)表明，BI 1810631具有良好的耐受性，并且在所有劑量水平下對未經(jīng)治的HER2變異實體瘤患者都顯示出很強的抗腫瘤活性。QD方案的Ⅰb期研究正在招募中，后續(xù)將介紹新的Ⅰ期數(shù)據(jù)和新的Ⅰb期數(shù)據(jù)。

MA13.09 Poziotinib在既往接受過至少2次全身治療的HER2 exon20插入突變NSCLC患者中的療效和安全性

背景

隨著德曲妥珠單抗（T-Dxd）獲批準用于NSCLC患者的二線靶向治療，HER2突變成為了NSCLC患者中的新型靶點。但對于經(jīng)含鉑化療以及T-DXd治療后進展的患者，治療需求仍未得到滿足。Poziotinib是一種有效的、不可逆的TKI，用于抑制EGFR和HER2 exon20突變，目前正在進行一項多隊列、多中心、Ⅱ期ZENITH20研究。這項研究旨在評估poziotinib在HER2 exon20突變的NSCLC患者（至少過2線全身治療，包括含鉑化療）治療方案中的療效和安全性。

方法

患者經(jīng)Poziotinib（16mg，QD）治療，允許出現(xiàn)因毒性而導(dǎo)致的劑量中斷/減少。研究終點是由中央獨立影像審查委員會（IRC）根據(jù)RECIST 1.1評估的ORR、PFS和DOR。

結(jié)果

69例患者經(jīng)poziotinib三線及后線全身治療。中位年齡為61歲，65%為女性，62%為非吸煙者，14%患者在研究開始時有穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移病灶。所有患者既往至少接受過2線治療（范圍，2-9），49%患者接受了二線治療，51%接受了三線及以上治療。所有患者均接受過含鉑治療。此外，78%患者接受了免疫治療，36%接受了抗HER2或抗體偶聯(lián)物治療，17%接受了TKIs治療，16%接受包括VEGF抑制劑在內(nèi)的其他全身治療。常見的≥3級TRAEs是皮疹（46%）、腹瀉（28%）和粘膜炎（23%）。中位相對劑量強度為74%（21-99%）；83%患者出現(xiàn)藥物中斷，72%患者減少給藥，13%患者因相關(guān)不良事件停藥。IRC評估的ORR為30%（21/69，95%CI：19.9,42.7），超過了為整個研究定義的17%的臨床有意義閾值。中位DOR為5.5個月，中位PFS為5.6個月。療效是確切的，與既往治療的類型和順序無關(guān)。鉑類+任何系統(tǒng)治療的ORR為31.3%；鉑類+多西紫杉醇組ORR為30.8%；鉑類+抗HER2治療的ORR為24.0%；鉑類+TKI治療的ORR為54.5%。在ZENITH20研究的2個獨立隊列中，療效結(jié)果相似。

結(jié)論

無論患者既往治療類型和順序如何，poziotinib在既往接受二線及以上治療并進展的患者中均顯示出良好的療效。ZENITH20研究為治療選擇非常有限的HER2 exon20突變NSCLC三線及后線治療提供了大型數(shù)據(jù)集，在該患者人群中未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。