2022CSH | 夏凌輝教授：高危AML/MDS患者異基因造血干細胞移植后復發(fā)的防治進展

allo-HSCT后復發(fā)的現(xiàn)狀

2019年，中國60%造血干細胞移植來源是半相合供者（HID），而美國則以骨髓非親緣供者（MUD）為主。在2021年納入我國12744例異基因移植患者的分析顯示，急性髓系白血病（AML）和骨髓增生異常綜合征（MDS）患者占47%。在新的CIBMTR數(shù)據(jù)中，2018-2019年異基因移植后三年生存信息的統(tǒng)計結果顯示，復發(fā)仍是allo-HSCT 100天后導致患者死亡的首要原因。2020年歐洲血液與骨髓移植學會（EBMT）大會公布了8160例完全緩解時接受移植并于2000-2018年間復發(fā)的AML成人患者的生存數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)顯示上述患者2年總生存（OS）率僅為17%，原發(fā)疾病是77%患者死亡原因。此外，一項回顧性研究表明移植后復發(fā)越早，AML患者生存時間越短。夏凌輝教授表示，移植后復發(fā)嚴重影響了血液腫瘤患者的長期生存，因此也有不少研究在探索移植后復發(fā)的機制，如HLA的突變和缺失、PD-L1和CD155分子的過表達等，希望這些機制研究未來能為移植后復發(fā)提供新的治療思路。

allo-HSCT后復發(fā)的防治策略

夏凌輝教授介紹道，allo-HSCT后復發(fā)的防治要點主要包括移植前治療、預處理方案、移植后復發(fā)預防和復發(fā)后治療，因此，夏凌輝教授從以上四個方面對移植后復發(fā)的防治策略展開介紹。

對于移植前治療，2021年EBMT大會公布了一項回顧性研究的數(shù)據(jù)結果，該試驗表明維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物能夠有效治療初治AML或復發(fā)/難治性（R/R）AML患者（n=24），其中9例能夠接受橋接移植，接受移植患者的中位OS優(yōu)于未移植患者（9.7 vs 3.0個月，P=0.001）。此外，CAR-T療法在R/R AML中也有所進展。2021年公布于Blood雜志的一項研究顯示，3例R/R AML患者接受靶向CD123通用型CAR-T產(chǎn)品后達到緩解且能橋接移植。此外，國內(nèi)也開展了靶向CLL1 CAR-T療法用于R/R AML患者的臨床試驗，2022年數(shù)據(jù)結果公布于Journal of Hematology & Oncology雜志，該試驗納入了10例R/R AML患者，4例在CAR-T治療后未橋接移植，其中3例患者出現(xiàn)了早期死亡；6例接受了CAR-T治療橋接移植，其中5例在數(shù)據(jù)截止時仍存活。夏凌輝教授表示，R/R AML的CAR-T療法相關臨床試驗較少，CAR-T治療橋接移植后的病例更少，希望未來對CAR-T產(chǎn)品探索的成果能為R/R AML患者的提供更多的移植機會。

對于預處理方案，2020年EBMT大會公布了一項2936例AML成人患者預處理方案的研究數(shù)據(jù)，結果表明KPS評分＝80%的AML患者，與減低劑量預處理（RIC）組相比，清髓性預處理（MAC）組患者的復發(fā)率（RI）更低、無GVHD-無復發(fā)生存率（GRFS）更高；但KPS評分＜80%的患者，RIC組非復發(fā)死亡率（NRM）更低，OS率更高。2021年公布于EBMT大會的一項探索FLAMSA+Bu（氟達拉濱、阿糖胞苷、氨苯丫啶+白消安）方案在AML患者中療效的臨床試驗結果表明，F(xiàn)LAMSA+Bu方案序貫移植后的患者，RI較低、無白血病生存（LFS）率較高，但2-4級急性移植物抗宿主病（GVHD）發(fā)生率較高。此外，2021年EBMT大會公布了一項應用噻替派+白消安+氟達拉濱（TBF）作為預處理方案在AML患者中的療效，該研究表明，與全身放療（TBI）和非TBI-非TBF方案相比，TBF方案序貫移植后的患者生存結果更好，無病生存（DFS）率更高，RI更低。夏凌輝教授團隊于2022年Bone Marrow Transplantation雜志上發(fā)表了一項對比BUCY2（羥基脲+阿糖胞苷+白消安+環(huán)磷酰胺+司莫司汀）預處理方案和地西他濱+BUCY2強化預處理方案在高危MDS患者中的試驗結果。該研究表明，地西他濱+BUCY2強化預處理方案改善高危MDS患者的生存預后，移植后3年累積復發(fā)率（20.2% vs 39.0%，P=0.034）、3年OS率（70.2% vs 51.1%，P=0.031）、3年DFS率（64.9% vs 43.9%，P=0.027）均優(yōu)于BUCY2組。夏凌輝教授表示，對于高危AML/MDS患者移植前預處理方案的試驗相對較多，也取得了進展，地西他濱聯(lián)合改良BUCY強化預處理方案在高危AML患者中也取得了同樣好的療效。

對于移植后復發(fā)的預防，南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院劉啟發(fā)教授團隊2020年于Lancet Oncology雜志上發(fā)表了一項FLT3-ITD⁺ AML患者移植后應用索拉非尼維持治療預防復發(fā)的試驗數(shù)據(jù)。該研究結果表明，索拉非尼組1年累積復發(fā)率為7%，低于對照組（24.5%）（P=0.001），2年OS率和LFS率均有獲益，且移植后AML患者對長期索拉非尼維持治療的耐受性良好。此外，陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院張曦教授團隊于2020年Journal of Clinical Oncology雜志上發(fā)表一項重組人粒細胞刺激因子（rhG-CSF）聯(lián)合小劑量地西他濱在高危AML移植后患者中的試驗數(shù)據(jù)。該研究納入了202例接受移植的高危AML患者，數(shù)據(jù)截止時，接受rhG-CSF聯(lián)合小劑量地西他濱的患者復發(fā)率為15%（15/100例），對照組復發(fā)率為38.2%（39/102例），2年估計累積復發(fā)率分別為15%和38.3%，均有統(tǒng)計學差異。夏凌輝教授表示，無論是索拉非尼還是rhG-CSF聯(lián)合小劑量地西他濱均能使高危AML患者移植后的復發(fā)率減低，生存得到極大改善，可見復發(fā)預防也是很重要的干預措施。

對于復發(fā)后治療，在2022 EBMT大會上，德國RELAZA2試驗的研究者公布了270例高危AML/MDS患者接受移植后依據(jù)MRD監(jiān)測結果進行搶先治療的試驗數(shù)據(jù)。該研究結果表明，52例MRD轉陽的患者接受了6周期阿扎胞苷搶先治療，6個周期后CR率為67%，11例血液學復發(fā)。此外，在2022 EBMT大會上，北京大學人民醫(yī)院報道的數(shù)據(jù)結果表明，IFNα-2b聯(lián)合蘆可替尼在移植后復發(fā)或MRD陽性AML/ALL/MDS患者中的療效良好，復發(fā)患者的ORR，MRD陽性患者的ORR達95.2%。供者淋巴細胞輸注（DLI）也是移植后復發(fā)治療的一個重要手段，希臘研究者評估了DLI在移植后復發(fā)的高危AML/ALL患者中的療效和安全性，數(shù)據(jù)公布于2021年EBMT大會。該研究結果較為樂觀，39例患者OS率為76%，NRM為14%，III級急性GVHD發(fā)生率為20%，中重度慢性GVHD發(fā)生率為8%。夏凌輝教授表示，二次移植也是近年來關注的熱點，多項研究已證實二次移植能夠為高危AML/MDS患者帶來一定的獲益，但二次移植前的疾病狀態(tài)、患者經(jīng)濟條件等情況都需要臨床工作者認真考量。

總結

夏凌輝教授總結道，異基因移植后疾病復發(fā)是高危AML/MDS患者死亡的首要原因。移植后的復發(fā)預防優(yōu)于搶先治療，搶先治療優(yōu)于復發(fā)后治療，但是臨床工作者也應警惕過度治療的可能，其中MDS監(jiān)測是防止過度治療很好的手段。希望未來的研究進展能為移植后復發(fā)這一難題帶來更優(yōu)的解決手段。