類風濕關節(jié)炎肺間質(zhì)病變診治進展

         類風濕關節(jié)炎(RA)是一種慢性自身免疫性疾病,發(fā)病率約為1%}}},男女比例為1:3.臨床表現(xiàn)為關節(jié)慢性侵蝕性炎癥,50%的RA患者還可以累及皮膚、眼、心臟、肺、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等,出現(xiàn)關節(jié)外癥狀〔zw0在RA的死亡原因中,肺部受累所占比例高達10%}20%}3'.肺部受累尤以肺間質(zhì)病變(ILD)常見,嚴重影響RA患者的預后.ILD是一組累及肺間質(zhì)的炎癥性疾病,ILD除了累及肺間質(zhì),還可以累及肺泡壁、小氣道和微血管等.由于研究方法和研究人群不同,在RA患者中ILD的發(fā)病率約為4%一68%.類風濕關節(jié)炎肺間質(zhì)病變(RA-ILD)的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、肺功能和高分辨CT(HRCT),必要時可行肺活檢明確診斷.目前,臨床上缺乏治療RA-ILD的有效方法,治療效果欠佳.我們對RA-ILD的診治進展進行綜述.
         一、RA-ILD發(fā)病機制、病理與臨床表現(xiàn)
         1.發(fā)病機制:RA-ILD的發(fā)病機制尚不明確,可能與遺傳易感性、免疫、環(huán)境和藥物等因素有關.近期,日本學者對450例RA患者的HLA-DRB1,DQB1和DPB1進行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)存在HLA-DRB1共享表位時患ILD的風險降低[s.這提示RA-ILD可能與某些易感基因相關.Jian等["}研究發(fā)現(xiàn),當血清中出現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子一a}cTGF-a,>、腫瘤壞死因子一a(TNF-a),胰島素樣生長因子一1(IGF-1)、血小板衍生生長因子-AB(PDGF-AB)水平增高時,RA-ILD的臨床表現(xiàn)、HRCT和肺功能降低更嚴重.另有研究發(fā)現(xiàn),單核細胞趨化蛋白一1參與了RA的發(fā)病過程,且對促進肺纖維化發(fā)揮了重要作用.這些研究表明多種細胞因子在RA-ILD的發(fā)病過程中發(fā)揮著不容忽視的作用.此外,環(huán)境因素也參與了RA-ILD的發(fā)病過程,其中關于吸煙對RA-ILD的影響研究較多,吸煙被認為是RA患者發(fā)生ILD的危險因素之一,與RA-ILD的發(fā)病過程相關[s7.某些藥物也可導致ILD,如甲氨蝶吟、青霉胺、來氟米特等.
         2.組織病理學表現(xiàn):RA-ILD的組織病理學表現(xiàn)不具有特異性,僅從組織病理學上不能與其他形式的肺間質(zhì)病變相鑒別.結(jié)締組織疾病相關的肺間質(zhì)病變(CTDs-ILD)可以出現(xiàn)多種類型的組織病理學改變,但RA-ILD的組織病理學類型較其他CTDs-ILD存在更多變化.RA-ILD可出現(xiàn)任意一種特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)的組織病理學表現(xiàn)類型.2002年美國胸科學會和歐洲呼吸學會聯(lián)合制定了特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的分類:特發(fā)性肺纖維化/普通型間質(zhì)性肺炎(IPF/UIP),非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、機化性肺炎(OP)、淋巴細胞型間質(zhì)性肺炎(LIP)、呼吸性細支氣管炎間質(zhì)性肺疾病(RB-ILD)、彌漫性肺泡損害(DAD)和脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP).特發(fā)性肺纖維化的組織病理學類型表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎,因此在分類標準中兩者歸為一類.在大部分CTDs-ILD中,組織病理學類型以非特異性間質(zhì)性肺炎為主.但是,RA患者以普通型間質(zhì)性肺炎為主,研究表明,普通型間質(zhì)性肺炎在RA-ILD中常見,所占比例約為56%,其次是非特異性間質(zhì)性肺炎(33%)和機化性肺炎(11%)}9}aRA-ILD的組織病理學類型與預后密切相關.
         3.臨床表現(xiàn):RA-ILD患者的臨床表現(xiàn)無特異性,絕大多數(shù)患者是先診斷RA后出現(xiàn)ILD,但兩者也可以同時出現(xiàn),或者在診斷ILD后出現(xiàn)RA的癥狀.RA-ILD患者早期可僅表現(xiàn)為干咳而無其他癥狀,所以容易漏診.隨著病情進展,咳嗽加劇,并出現(xiàn)活動后甚至休息狀態(tài)下呼吸困難.當RA-ILD病情快速進展、合并感染或服用某些致肺纖維化藥物時,呼吸困難可呈進行性加重,如未采取有效治療,終將出現(xiàn)呼吸衰竭,甚至死亡.大部分RA患者多因關節(jié)癥狀,限制了其日?；顒?使得呼吸困難可能在ILD發(fā)展到晚期才被發(fā)現(xiàn).RA-ILD患者肺部聽診可出現(xiàn)雙下肺捻發(fā)音,但出現(xiàn)柞狀指者較特發(fā)性肺纖維化患者少見.
         二、RA-ILD診斷
         1.肺功能檢查:肺功能特別是一氧化碳彌散量(DLCO)是篩查RA-ILD敏感的指標.80%的RA患者可出現(xiàn)DLCO下降,5%一15%的患者可出現(xiàn)單純的限制性通氣功能障礙.DLCO對RA-ILD的診斷有較高的敏感性,但特異性并不是很高,因為合并肺氣腫時可以損害血管床,同樣影響DLCO.而且,25%.的RA患者可累及環(huán)構(gòu)關節(jié),雖然可能沒有癥狀,但該病變不斷發(fā)展可致關節(jié)硬化,導致聲音嘶啞、疼痛、上氣道阻塞等癥狀.RA疾病本身可導致DLCO的下降,單純的肺氣腫也可以使DLCO下降,但當RA患者的DLCO下降至70%預測值以下時,特別是在缺乏其他肺功能障礙的表現(xiàn)時,應懷疑RA-ILD的可能,需行HRCT明確診斷[ion02.HRCT;HRCT是用于評價肺部疾病的一種敏感且無創(chuàng)的檢查方法,在RA-ILD的診斷中發(fā)揮著非常重要的作用.HRCT不僅有助于RA-ILD的診斷,而且能夠進一步進行影像學分型,間接提示肺組織病理學表現(xiàn)類型00.有學者對17例患者行肺活檢發(fā)現(xiàn),CT表現(xiàn)可以反映相應的組織病理學類型,如雙下肺網(wǎng)格影伴或不伴蜂窩影提示普通型間質(zhì)性肺炎;磨玻璃影為主提示非特異性間質(zhì)性肺炎;片狀實變影提示機化性肺炎〔}z}.當前關于類風濕關節(jié)炎普通型間質(zhì)性肺炎(RA-UIP)的研究以及既往關于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的研究均發(fā)現(xiàn),HRCT的影像學表現(xiàn)能特異性反映普通型間質(zhì)性肺炎這種組織病理學類型.
大部分研究認為,RA-ILD的HRCT表現(xiàn)主要為網(wǎng)格影伴或不伴蜂窩影,與前面提到的組織病理學類型主要為普通型間質(zhì)性肺炎相符.當HRCT提示組織病理學類型為普通型間質(zhì)性肺炎時,此患者的預后較非普通型間質(zhì)性肺炎患者差且對激素不敏感.CTDs-ILD患者的預后一直被認為較特發(fā)性肺纖維化好,但也有研究表明,RA-UIP的預后與特發(fā)性肺纖維化相當.
我國研究發(fā)現(xiàn),78.82%的RA患者行HRCT時可發(fā)現(xiàn)肺部異常,終43.73%的患者診斷為RA-ILD,HRCT影像學表現(xiàn)以磨玻璃影為主,提示RA-ILD在不同種族中的組織病理學類型不同,預后也可能存在差異[s}.此外,HRCT的影像學表現(xiàn)可能還與病程長短有關.研究者推測RA-ILD的HRCT及組織病理學類型可能是一個動態(tài)變化的過程,早期呈現(xiàn)以磨玻璃影為主的非特異性間質(zhì)性肺炎,隨著疾病的進展演變成以網(wǎng)格影和蜂窩影為主的普通型間質(zhì)性肺炎.
         3.支氣管肺泡灌洗液檢查:支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢查并不是診斷RA-ILD的常規(guī)方法.在有臨床表現(xiàn)的間質(zhì)性肺炎患者可以發(fā)現(xiàn)BALF呈中性粒細胞肺泡炎改變,而在33%的胸片和肺功能正常的患者中也可發(fā)現(xiàn)淋巴細胞肺泡炎.因此,BALF對于診斷RA-ILD無特異性,其價值在于排除感染和腫瘤等,同時還可以發(fā)現(xiàn)灌洗液中是否存在異常增高的不常見的細胞類型,對以某些細胞增高為表現(xiàn)的疾病(如嗜酸性粒細胞增多癥)起到鑒別診斷的作用.
         4.診斷思路:對于RA患者,特別是男性、吸煙、疾病活動且病程較長者,應注意其肺部受累表現(xiàn),一旦出現(xiàn)慢性咳嗽、活動后呼吸困難,應立即行肺功能檢查,若DLCO>70%預測值可定期復查肺功能.但當DLCO<70%時應行HRCT檢查,通過影像學表現(xiàn)明確相應的組織病理類型后盡早治療.對于影像學高度懷疑普通型間質(zhì)性肺炎但無法明確診斷者,條件允許可行肺活檢,明確組織病理學類型,以指導治療和評估預后.HRCT檢查正常的患者,需定期復查HRCT.診斷過程中還需排除感染及藥物等引起的ILD.
         三、RA-ILD治療
         RA-ILD的發(fā)病機制不明,現(xiàn)階段缺乏有效的治療方案,臨床上對RA-ILD的治療往往是經(jīng)驗性應用激素和免疫抑制劑.近期有研究發(fā)現(xiàn),早期應用抗纖維化藥物可以延緩疾病的進展,晚期RA-ILD患者往往預后不佳.因此,早期診斷、早期治療對于改善患者預后尤為重要.RA-ILD治療時機的選擇需要綜合考慮多方面因素,如患者年齡、疾病的嚴重程度、疾病進展的速度、是否有合并癥等,當肺功能在1}3個月內(nèi)顯著惡化時,提示需要開始治療,而輕度的肺功能障礙或肺部CT檢查表現(xiàn)較輕者,可以密切觀察.
         隨著對RA-ILD組織病理學和影像學研究的不斷深人,已將RA-ILD分為不同亞型,但是關于RA-ILD不同亞型治療方案的研究甚少.當前主要還是參照特發(fā)性間質(zhì)性肺炎亞型的治療方案.免疫抑制劑(包括環(huán)磷酞胺、硫哩嗦吟、嗎替麥考酚醋)可以和激素聯(lián)用,也可單獨用于激素無效的患者.臨床上,對于HRCT或者組織病理學提示為普通型間質(zhì)性肺炎/非特異性間質(zhì)性肺炎的患者,常用的是口服激素,同時加用硫噢嗓吟或嗎替麥考酚醋.當非特異性間質(zhì)性肺炎/普通型間質(zhì)性肺炎快速進展時可以考慮靜脈應用環(huán)磷酞胺,但其有效性的證據(jù)還不充足.非特異性間質(zhì)性肺炎對于激素和免疫抑制劑較普通型間質(zhì)性肺炎敏感.
         機化性肺炎對激素的反應較好,可以使用大劑量激素治療,激素的使用劑量可以參照特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的治療劑量.彌漫性肺泡損害進展快且預后差,應靜脈使用大劑量甲基強的松龍和(或)環(huán)磷酞胺.雖然機化性肺炎患者經(jīng)過治療病情可以得到改善,但是對于普通型間質(zhì)性肺炎和非特異性間質(zhì)性肺炎,治療只能穩(wěn)定病情,而不能起到改善病情的作用.病情嚴重或迅速進展的患者,及時使用大劑量激素(靜脈甲基強的松龍)和(或)環(huán)磷酞胺非常重要.病情穩(wěn)定后,靜脈應用環(huán)磷酞胺6個月后可改為口服免疫抑制劑(如嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤)代替.
         1.生物制劑
         (1)腫瘤壞死因子.(TNF-a)拮抗劑:早期研究認為,TNF-a拮抗劑可以用于治療肺部存在纖維化的RA患者.Wang等[IS〕報道1例52歲RA-ILD女性患者,病程1年,在使用強的松、硫哩嘿吟、雷公藤治療無效后應用依那西普,呼吸困難、咳嗽和肺功能均明顯改善,HRCT顯示中下肺野病灶減少.然而,近期很多研究發(fā)現(xiàn),TNF-a拮抗劑不但可以加重原有的ILD,而且其本身可能會導致致死性ILD.因此,對于RA-ILD患者不使用.(2)利妥昔單抗:CD2o'B細胞可在RA-UIP和RA-NSIP患者的細支氣管淋巴結(jié)聚集,而在特發(fā)性間質(zhì)性肺炎患者中則不存在這種特點.10項應用利妥昔單抗治療系統(tǒng)性硬化肺間質(zhì)病變(SSc-ILD)的研究發(fā)現(xiàn),利妥昔單抗治療組肺功能明顯改善,HRCT影像學表現(xiàn)穩(wěn)定,而對照組肺功能惡化,HRCT影像學表現(xiàn)進展:20但也有部分自身免疫性疾病和淋巴瘤患者在接受利妥昔單抗治療后出現(xiàn)了ILD]2'.22].當前仍缺乏利妥昔單抗治療RA-ILD的研究.此前研究結(jié)果的差異可能與原發(fā)疾病以及組織病理類型的不同相關.
         2.內(nèi)皮素受體拮抗劑:波生坦已經(jīng)被證實能夠治療肺動脈高壓.2008年King等發(fā)現(xiàn)波生坦可以改善特發(fā)性肺纖維化患者呼吸困難的癥狀,并且患者的生存時間有延長的趨勢.但2011年的1項研究卻發(fā)現(xiàn),波生坦不能延緩特發(fā)性肺纖維化患者的惡化和死亡〔24;.關于波生坦治療SSc-ILD的多項研究〔25-27]報道,雖然患者對波生坦有很好的耐受性,但不能延緩疾病的進展.
         3.N一乙酞半朧氨酸:N一乙酞半膚氨酸(NAC)是一種經(jīng)典的化痰藥物,近些年發(fā)現(xiàn)NAC具有較強的抗氧化和促肺表面活性物質(zhì)生成的作用.2005年Demedts等研究發(fā)現(xiàn),在應用激素和硫u}}嘿吟的同時加用大劑量NAC(口服,600mg,每日3次)可以延緩特發(fā)性肺纖維化患者肺活量和DLCO的下降.2008年英國胸科協(xié)會制定的特發(fā)性肺纖維化治療指南也激素、硫哇嘿吟和NAC聯(lián)合使用治療特發(fā)性肺纖維化〔29].臨床上許多風濕科醫(yī)生已采用大劑量NAC治療RA-ILD,但NAC對RA-ILD是否有益仍有待進一步臨床研究證明.
         4.毗非尼酮:毗非尼酮是一種經(jīng)基毗陡分子,兼有抗炎和抗生素的作用,是治療特發(fā)性肺纖維化的新藥,已經(jīng)在日本批準上市.體外實驗發(fā)現(xiàn),毗非尼酮能抑制纖維化因子TGF-p,、血小板衍生生長因子(PDGF)等表達,使前膠原I和IQ表達下降,促進膠原降解.在動物實驗中發(fā)現(xiàn),早期使用毗非尼酮可使實驗組肺纖維化程度減輕.有研究發(fā)現(xiàn),毗非尼酮可以改善特發(fā)性肺纖維化患者的肺功能,并阻止特發(fā)性肺纖維化的進展〔37].雖然RA-ILD主要的組織病理學類型與特發(fā)性肺纖維化相同,同為普通型間質(zhì)性肺炎,但其對藥物的反應是否一致還不明確.
         5.激酶抑制劑:目前,出現(xiàn)了多種針對酪氨酸激酶的新型藥物,可用于治療CTDs}32].伊馬替尼是一種新型非受體型酪氨酸激酶抑制劑,能抑制TGF-(3信號通路,此信號通路在纖維化中發(fā)揮重要作用.近報道,酪氨酸激酶抑制劑BIBF1120可用于治療特發(fā)性肺纖維化.
RA-ILD患者預后差,確診后中位生存時間僅為3年,早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性,容易延遲診治或誤診.?？漆t(yī)師應提高對RA-ILD的警惕,發(fā)現(xiàn)RA患者出現(xiàn)可疑呼吸道癥狀時應該引起重視,行相關檢查,早期診斷,早期治療以改善預后.由于缺乏大規(guī)模臨床研究,當前RA-ILD的治療方案還局限于經(jīng)驗性應用激素和免疫抑制劑,生物制劑、抗纖維化藥物、激酶抑制劑等新型藥物治療RA-ILD的療效尚不肯定.深人研究RA-ILD的發(fā)病機制,尋求佳治療方案仍是今后應重點關注的問題.
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