子代孤獨癥與母親基礎(chǔ)性激素水平的關(guān)聯(lián)性

         【摘要】 目的探討孤獨癥患兒母親與正常兒童母親基礎(chǔ)性激素水平的差異，以及母親基礎(chǔ)性激素 水平與孤獨癥癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)性。方法利用化學(xué)發(fā)光法對62例孤獨癥患兒母親及29例正常兒童 母親血清睪酮(T)、孕酮(P)、雌二醇(E2)、硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)、雄烯二酮(A)水平進(jìn)行檢測，并對孤獨癥組患兒分別進(jìn)行孤獨癥診斷會談問卷修訂版( ADI-R)、孤獨癥診斷觀察量表(ADOS)、中國韋氏兒童智力量表( C-WISC)／中國韋氏幼兒智力量表(C-WYCSI)、嬰幼兒發(fā)育檢查量表評估。結(jié)果孤獨癥組 母親血清E2水平(35.00 pg/ml，IQR 27.00- 44.50)較正常對照組(48.00 pg/ml，IQR 30.00-59.50)低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.03)，而孤獨癥組與對照組母親血清T(0.29 ng/ml，IQR O．24 - 0.31；0.32?！?。l，IQR 0.23- 0.40)、P(0.20 nyml, IQR 0.19- 0.30; 0.20 ng/ml, IQR 0.10 -0. 30)、DHEA-S( 5.57 ymol/L, IQR 4.19 -7.12;4.95 Vmol/L,IQR 3.70- 7.11)，A(5.85 nmol/L, IQR 4.33 - 8.27; 6.23 nmoVL, IQR 4.48 -7. 16)、E2*/T(1.23，IQR O．93 - 1.94；1.27，IQR O．89-2.31)比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義；且孤獨癥患兒母親血清E2低水平 與患兒性別、智商（或發(fā)育商）及ADI-R、ADOS評分無相關(guān)性。結(jié)論孤獨癥患兒母親基礎(chǔ)雌二醇水平降低，提示母親低雌激素水平可能與孤獨癥發(fā)生有關(guān)。 
         【關(guān)鍵詞】孤獨癥；性激素；雌激素；雌二醇 
         孤獨癥譜系障礙（孤獨癥）主要表現(xiàn)為社會交往和交流障礙、重復(fù)刻板行為及狹隘興趣，可伴語言障礙或智力低下，男女患病比例約為4:1，其發(fā)病機(jī)制尚未明確。Baron-Cohen。11曾提出“極端男性化大腦(ex-treme male brain.EMB)”理論，認(rèn)為孤獨癥患兒存在共情能力缺陷及系統(tǒng)化能力增強，且有研究發(fā)現(xiàn)孤獨癥 患兒存在類固醇激素水平異常心。 孤獨癥的發(fā)病可能存在關(guān)聯(lián)。而孤獨癥是一類自幼起病的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，作為影響胎兒發(fā)育的重要 因素，母親類固醇激素水平對子代孤獨癥的影響鮮有報道。本研究通過檢測孤獨癥患兒母親基礎(chǔ)性激素水平，包括睪酮( testosterone，T)、雌二醇(estradiol，E2)、 孕酮( progesterone，P)、雄烯二酮(androstenedione．A)和硫酸脫氫表雄酮( dehydroepiandrosterone sulfate， DHEA-S)，旨在探討孤獨癥患兒母親性激素水平與子 代患病的關(guān)聯(lián)性及其可能存在的臨床意義。 
         對象與方法 
         一、對象 孤獨癥組：選取2014年5月至10月在本院兒童育行為中心初診患兒，由兩名?？漆t(yī)師進(jìn)行不少于 -0 min的病史采集及臨床行為觀察，根據(jù)美國精神障享診斷統(tǒng)計手冊第4版( DSM-IV)孤獨癥診斷標(biāo)準(zhǔn)診牙，排除Rett綜合征、脆性X染色體綜合征、染色體疾 與、內(nèi)分泌疾病、嚴(yán)重軀體疾病等。共納入孤獨癥患兒 ，二例及其母親62例，其中男孩55例，女孩7例，月齡二0．O - 122.0月，平均(46.1+18.5)月。 對照組：選取2014年5月至8月于本院進(jìn)行健康二檢的女性職工及其正常發(fā)育子女各29例，入組兒童習(xí)排除孤獨癥、智力障礙等發(fā)育障礙性疾病。其中男；夏13例，女孩16例，月齡20.0 - 168.0月，平均(86.9±一．4)月。 兩組兒童母親人組標(biāo)準(zhǔn)：①無精神疾病史；②無肥；三癥、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)／甲狀腺功能減低等內(nèi)，泌疾病史或婦科內(nèi)分泌疾病史；③無嚴(yán)重軀體疾??；有正常月經(jīng)周期，非孕期或哺乳期女性；⑤抽血前至夕一個月未服用任何激素類藥物（包括口服避孕藥）。 
         二、組母親均自愿參加并簽署研究知情同意書，本研究 三中山大學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。 
         三、方法 1.母親基礎(chǔ)性激素水平及血生化指標(biāo)的檢測：于 ；三期第2-5天采集入組兒童母親清晨空腹靜脈血4:1鈴離血清后存于-80 0C待測。血脂檢測采用日立 ≥自動生化分析儀，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測胰島素濃度墓國西門子公司centaur-XP全自動化學(xué)發(fā)光免疫分r彳儀）。應(yīng)用化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法（chemilumines-ent enzymelmmunoassay，CLEIA）測定血清A濃度（德西門子公司IMMULITE 2000全自動化學(xué)發(fā)光免疫 亍析儀，靈敏度為1.0 nmol/L）；應(yīng)用化學(xué)發(fā)光微粒子 芎囊檢測法(chemiluminescent microparticle immunoas-、a、-，CMIA)測定血清T、P、E2、DHEA-S濃度（美國雅
：三公司ARCHITECT i2000系統(tǒng)全自動免疫分杪i儀，檢靈敏度分別為0.04 ng/ml、0.1 ng/ml、10 pg/ml、0.08
_mol/L）。 2．孤獨癥組患兒癥狀的評估：(1)評估方法：由經(jīng) ．二培訓(xùn)的本中心專業(yè)人員對患兒進(jìn)行評估，以ADI-R、 1DOS分值評估孤獨癥核心癥狀嚴(yán)重性程度，C-WISC/．-WYCSI評估≥46月患兒智商，嬰幼兒發(fā)育檢查量表 j-沽<46月患兒發(fā)育商。(2)評估工具：①孤獨癥診}會談問卷修訂版( ADI-R)／孤獨疰診斷觀察量表\DOS）：該半結(jié)構(gòu)化評估工具由WPS出版并經(jīng)YYi。．等修訂中文版譯本‘Ⅵ。本研究ADl-R總分包括社 蘭互動異常(SOC)、非言語交流異常(NVC)及局限重夏刻板行為模式( RRB)三個模塊的分?jǐn)?shù)(記為mADI-1 6_。ADOS總分包括溝通(SC)及相互性社會互動 SS)模塊得分。②中國韋氏兒童智力量表(C— "ISC)／中國韋氏幼兒智力量表(C-WYCSI)：C-WISC/，．ⅥYCSI分別以韋氏兒童智力量表修訂本(WISC-- 及韋氏學(xué)前及初級小學(xué)智力量表(WPPSI)‘8為 藍(lán)本經(jīng)龔耀先等修訂‘0。10 1。全量表智商由操作智商和
言語智商構(gòu)成。③嬰幼兒發(fā)育檢查量表：根據(jù)Gesell等1974修訂的發(fā)育診斷量表（即Gesell量表）由林傳家等進(jìn)行修i;T[II]，內(nèi)容包括適應(yīng)性行為、大運動、精細(xì) 動作、語言和個人一社交行為。 
         3．統(tǒng)計學(xué)處理：利用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)資料為連續(xù)型變量者，先進(jìn)行正態(tài) 分布檢驗（Shapiro-Wilk檢驗），對服從正態(tài)分布者以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨立樣本￡檢驗比較組間差異；不服從正態(tài)分布者以中位數(shù)，四分位數(shù)間距(IQR)表汞，用Wilcoxon秩和檢驗比較組間差異。對孤獨癥 組母親基礎(chǔ)性激素水平與患兒mADI-R、ADOS得分進(jìn) 行關(guān)聯(lián)性分析，以Spearman相關(guān)系數(shù)表示。所有檢驗 均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié) 果          
         一、兩組兒童母親一般資料及血生化指標(biāo)的比較 孤獨癥組患兒母親與對照組兒童母親的懷孕年齡、月經(jīng)周期、BMI指數(shù)均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組兒童母親血清CHOL、TRIG、HDL-C、LDL-C、IRI水平亦 無統(tǒng)計學(xué)差異：見表1： 注：BMT：體質(zhì)指數(shù)；CHOL：總膽固醇；TRIG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDI.-C：低密度脂蛋白膽固醇；IRI：空腹胰島素。“統(tǒng)計描述表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，統(tǒng)計量為t值。“統(tǒng)計描述表示為rp位數(shù)（四分 位數(shù)間距），統(tǒng)汁量為Z值 
         二、兩組兒童母親基礎(chǔ)性激素水平的比較孤獨癥組母親血清E2水平(35. 00 pg/ml, IQR27.00- 44. 50)較對照組(48. 00 pg/ml, IQR 30. 00 -59.50)低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P= 0.030)。而孤獨癥組與對照組母親血清T( 0.29 ng/ml,IQR 0.24 - 0.31； 0.32 nUml, IQR 0.23 -0.40)．P(0.20 ng/mI,lQR O.19- 0.30;0.20 ng/ml, IQR 0.10 -0.30). DHEV5(5.57 ymol/L,IQR4.19 - 7.12; 4.95 p.mol/L.. IQR 3.70-7.11) .A( 5.85 nmol/L, IQR 4.33 - 8.27; 6.23 nnioU
L,IQR 4.48 - 7.16) .E2*/T(1.23. IQR 0.93 -1.94;1.27 ,IQR 0.89 - 2.31)比較均差異無統(tǒng)汁學(xué)意義一見 圖l、表2。 孤獨癥組男童與女童母親血清E2水平(35.50pg/ml, lQR 27. 00 - 45. 00; 31.0 pg/ml, IQR 25. 00 -44.00; P= 0.476)、以及對照組男童母親及女童母親血清E2水平(53. 00 pg/ml, IQR 22. 50 - 67. 00;47.00 pg/ml，IQR 31.25 - 50.75；P= 0.497)均差異無統(tǒng) 計學(xué)意義。 表2 孤獨癥組與對照組母親基礎(chǔ)性激素水平比較 P= 0.030，圖中橫線分別表示兩組中位數(shù)值 圖1 孤獨癥組與對照組母親血清E2水平比較
        

         三、孤獨癥組母親基礎(chǔ)雌二醇水平與患兒癥狀的 相關(guān)性分析 1．孤獨癥組中共37例患兒家長參與ADI-R問卷會談，“社會互動異常”得分18.5+5.0（截止分=10），無口語者“溝通異常”得分10.9+2.1（截止分=7），有 口語者“溝通異常”得分15.4+4.5（截止分=8），“局限 重復(fù)刻板行為模式”得分5.3+2.1（截止分=3）。34例 患兒參與ADOS評估，“溝通”得分6.1+1.7(截止分=2)，“相互性社會互動”得分10.0+2.5（截止分=4）。 孤獨癥組母親基礎(chǔ)E2水平與患兒mADI-R、ADOS評 分的相關(guān)性分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P> 0.05）。
         見表3。 注：sOc：社會互動異常；NVC：非口語交流；RRB：重復(fù)興趣及刻板行 為；sc.溝通；ss:相H性社會性互動 2.16例患兒參與C-WISC/ C-WYCSI測試，言語智商52.6+20.2，操作智商61.00+18.6，全量表智商52.6+20.5。20例患兒參與Cesell量表評估，“適應(yīng)性行芳’ 發(fā)育商64.2+18.4，“大運動”發(fā)育商73.8+15.4，“精細(xì) 運動”發(fā)育商62.5+20.0，“語言”發(fā)育商45.3+ 15.1． “個人一社交行為”發(fā)育商58.0+15.4。分別以C-WISC'C-WYCSI測試全量表智商均數(shù)(52.6)及Gesell量表總發(fā)育商均數(shù)(64.2)為截點值，分為智商>52.6與≤52.6患兒組；發(fā)育商>64.2與≤64.2患兒組。智商>52.6與≤52.6患兒其母親E2水平(45.00 pg/ml，IQPi26.00 - 56. 00; 32. 00 pg/ml, IQR 25. 50 - 48. 00; P=
0.490)，以及發(fā)育商>64.2與≤64.2患兒其母親E2水 平( 35.00 pg/ml, IQR 27.00 - 38.00; 34.00 pg/ml, IQR
26.50- 89.50; P= 0.594)均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 討 論 孤獨癥譜系障礙的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，目前傾向于將其解釋力一種由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用所導(dǎo)致的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病12 li，而母體 宮內(nèi)環(huán)境也可能因其對胎兒早期發(fā)育的重要作用對孤 獨癥的發(fā)病產(chǎn)生一定的影響。 
         本研究通過比較孤獨癥患兒及正常兒童母親的五種性激素包括睪酮、雌二醇、孕酮、雄烯二酮、硫酸脫氫 表雄酮的基礎(chǔ)水平，發(fā)現(xiàn)孤獨癥患兒母親基礎(chǔ)雌二醇 水平較正常兒童母親低，并與患兒性別、智商（或發(fā)育 商）及癥狀嚴(yán)重程度無關(guān)，其它四種性激素水平則未 發(fā)現(xiàn)差異。本研究中孤獨癥組母親平均年齡明顯小于 對照組母親，已有研究顯示隨著年齡的增長，雌二醇水平呈現(xiàn)持續(xù)下降趨勢13，而平均年齡較小的孤獨癥組母親雌二醇水平反而低于平均年齡較大的對照組，進(jìn) 一步提示孤獨癥患兒母親血清基礎(chǔ)雌二醇水平存在明顯降低二Ll等l -l研究發(fā)現(xiàn)孤獨癥患兒母親睪酮水平 較正常兒童組高，而未發(fā)現(xiàn)雌二醇水平的差異，與本研究結(jié)果并不一致，可能與檢測方法不同、研究對象年齡 差異等有關(guān)二雌二醇是雌激素的主要成分，是重要的神經(jīng)類固 醇激素，已有越來越多的研究從不同角度提示雌激素 在腦和神經(jīng)發(fā)育過程中的作用二有臨床研究顯示，使 用外源性雌激素可以防止絕經(jīng)女性的認(rèn)知功能退化；降低阿爾茨海默病的患病風(fēng)險”，保護(hù)患者認(rèn)知功能[16J成改善情緒‘”j。Ottowitz等協(xié)利用PET分析發(fā) 現(xiàn)分級輸注外源性雌激素引起患者杏仁核與上中顳葉 皮質(zhì)以及上、腹外側(cè)、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的功能連接增強。Kenna等1911,也發(fā)現(xiàn)雌激素可增強皮層一皮層下的交聯(lián)作用以及皮層下區(qū)域間的功能連接二動物實驗顯 示雌激素可刺激神經(jīng)突的生長、增加突觸數(shù)目、促進(jìn)樹突分支和髓鞘形成[20]，在行為層面，與改善認(rèn)知和社會功能有關(guān)21。
        

          體外實驗發(fā)現(xiàn)，杏仁核神經(jīng)元‘22_或 海馬神經(jīng)元L23]等培養(yǎng)基中加入173-E2均可增強原代細(xì)胞的生存能力和分化能力。而JList二4提出孤獨癥 的“連接不良假說( underconnecti,-it、t theon一)”認(rèn)為，孤 獨癥患兒的神經(jīng)生物學(xué)異常與局部神經(jīng)連接的過度增 強和遠(yuǎn)距功能連接的減弱有關(guān)，有研究顯示部分孤獨 癥患者存在杏仁核與顳葉皮層間連接減弱的現(xiàn)象‘：5]。 故本研究結(jié)果提示雌激素水平異常可能與孤獨癥的神 經(jīng)連接不良有密切關(guān)聯(lián)性。除此之外，雌激素還能增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子( BDNF)[26]、催產(chǎn)素受體和乙酰膽堿受體的表達(dá)。2 7。，而后三者均與孤獨癥的發(fā)病亦有密切關(guān)系。14，28-29。 產(chǎn)前階段是類固醇激素塑造大腦的重要時期，胎兒、母體、胎盤通過類固醇激素前體物質(zhì)的交換共同構(gòu) 成宮內(nèi)激素環(huán)境，根據(jù)Phoenix“組構(gòu)一激活假說”，類固醇激素在此期作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成神經(jīng)環(huán)路。而 胚胎發(fā)育過程中器官形成早期即受精后的第20 - 40天對基因和環(huán)境的改變非常敏感‘30]，在孤獨癥的發(fā)病中可能有重要作用。妊娠早期雌二醇則主要來自于母 『本[3'J，在妊娠第6-8周胎盤功能開始建立后開始增加F321，雌激素作為一種對腦和神經(jīng)發(fā)育有重要作用的神經(jīng)類固醇激素，其早期作用時間恰與胎兒神經(jīng)胚形 成及大腦發(fā)育的關(guān)鍵期一致，因此，母親低雌激素水平 可能作為一種不良環(huán)境因子，在產(chǎn)前胚胎發(fā)育早期即對胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，可能與部分孤狃癥的發(fā) 病有關(guān)，這也許可以為解釋孤獨癥患病存在顯著性別差異的成因提供新的線索。然而，鑒于本研究為回顧性研究，孤獨癥患兒母親的基礎(chǔ)雌激素水平并不能完 全復(fù)制母親孕期的激素水平，尚需進(jìn)一步前瞻性研究 并在基礎(chǔ)實驗水平加以驗證。 
         參考文獻(xiàn) 
         [ 1 l Bai'on-Cohen S. The extreme male brain theorv of autism[ J ] . 'rrenciCog Sci,2002 , 6C 6) :248-254.
         [2]游聰，鄧紅珠，岑超群，等，青春前期孤獨癥患兒血清性激素水平 變化的病例對照研究[J]．中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2012.2l( 11)：991 -993
         [3] Auyeung B, Tavlor K,llackett G,et al Foetal lestosterone and autistic:traits油l8 t0 24-month-old chilclren[J].Mol Autism, 2010,】(1):11.
         [ 4J Ruta l., Int7udomnukul E , Taylor K . et al. Increased serum androstene-dione in aduhs with autisin spectrum r:onditions ur J] . Psychoneuroen-docrinology , 2011 , 36( 8) : 1154-1163.
         [5] Rutter M.Le Couteur A , Lord C. Chinese version of' autism diagnoslicinterview-revised [ M ] . Los Angeles . CA : Western Psycholog:ical Serv-ice . 2007.
         [6] Hus V,r_orci c Effects of child characteristics on the autism diag<nostic interview-revised: implications for use of sc:ores as a measure of ASD severity[J].J Autism Develop Dis, 2013, 43(2):371-381.
         [7] YVechsler I).Werhsler incel]igence scale for chijdren-revised( WISC- R)[J].The Psvchological Corporation, 1974.
         [8] Wechsler D.Manual of wechsler preschool and primaiy scale of intelli- gelic:e[M].New York: Psyc:hoLogic:al Co,1967
         [9]糞耀先，蔡太生．中國修訂韋氏兒童智力量表[J]．中國臨床心理 學(xué)雜志，1994,2(1)：1-6
         [10]龔耀先，戴曉陽，中國一韋氏幼兒智力量表(C-WYCSI)[ M]長沙： 湖南地圖出版社，1992.
         [11]林傳家，李寄平，張秀玲，等．嬰幼兒發(fā)育檢查手冊[M]北京：北京兒童保健所，1986
        

          [ 12] Hall I..Kelley E.The contribution of epigenetics to understanding ge-netic factors m autism [ J] . Aucism , 2014. 1 8 ( 8 ) : 872-881.
變化的關(guān)系 L J] .河南預(yù)防ij醫(yī)學(xué)雜志 .2010 . 21 < 3 ) : 179-181.
         [ 14] Xu X , Shou X, J.i J . et al. Mothers of' sutistic vhildren : lower plasma levels of oxylocin ancl arg-vasopressin ajid a hig<her level of testoslerone [ J] . PLoS One ,2013 ,8( 9) : e74849.
         [ 15 ] Costa MM . Reus VI. Wolkowitz OM , et al. Estrogen re.plarement thera- py and cog:nilive decline in memory-impaired post-menopausal women [J] . Biol Psw. .hiat , 1999 , 46( 2) : 182- J88.
         [ 16J Henderson VW, Pag{anini-Hill A, Emanllel CK, eL al. Escrogc-n re- piacement therapy iri older women. C()H1parisons beiwe.en Alzheimer-s disease cases and nondemented control subjeccs [ J ] Jrch Neurol .
1994 , 51( 9) : 896-900.
         [ 17] Fillit H , Weinreh H, Cholsl I. et al. Observations in a preliminary open trial of estrad iol therapy for senile dementia-Alzheimer's type [ J] . Psy- choneuroendocrinology , 1986 , 1 1 ( 3 ) : 337-345 .
         [18] Otlowilz WE. Derro D, Doughercy DD, el al. F'I)(;-PET analysis of amygdalar-corlical necwork covariance during pre- versus post-rnenopa- usal estrogen levels: potenlial relevance Lo resting state networks,
mood , and cognilion [ J ] . Neuro Endocrinol LeIl. 2008 , 29 ( 4 ) : 467- 474.
         [ 19] Kenna HA, Rasgon NL.Geist C.et al. Thalamo-hasal ganglia cimnec- tivitv in poslmenopausal women receiving estrog:;en therapy [ J ] . Neuro- c:hem Res , 2009, 34( 2) :234-237.
         [20] Cook IA, Morgan W[L, Dunkin JJ. et al. Lstroge.n replacement cherapy is assoc:iatecl with less progtression of suhc:linical scruccural hrain dis- ease in n07mal elde.rly women : a piiot stucly[J] . Int J Ceriatr Psych.
2002, 17( 7) :610-618.
         [ 21 ] Fornari E .Knvazeva M C. Meuli R , et al.My eJ ination shapes fu nction al activity iri the developing brain [ J ] . Neurolmage , 2007 , 38 ( 3 ) : 5] 1-518.
         [ 22 ] Arimatsu Y , Hatanaka H. Estroz_en treatmenl e.nhances survival of cul- tured f'etal rat arnygdala neurons in a defined mediLun [ J] . Brain Res . 1986 ,391 ( 1) :151-159.
         [ 23] Surlo S, Wen T. Desaki J,et al. [3-Eslradiol protects hippocampa] CA1 neurons against transient forehrain isf:hemia in gerbil [ J j . Neurosci Res .1997 , 29 ( 4) : 345-354.
         L 24 ] Just MA , Cherkassky VJ. . Keller TA . et al. C.ortic.al activation and syn- c:hronizalion during; senlence. r:omprehension in high-functioriing au- tism : evidence of underconnecLivi Ly [ J ] . Brain , 2004 , 127 ( 8 ) : 18 J l-
1821.
         [25] Monk CS, W'e.W SJ, Wiqqins J[_. et al Neunil c:irc:uitry of ernotional fac:e processing in autisni spertrum disorders[J].J Psychiatrv Neuros- ci,2010.35(2):105-114.
         [ 26] Sohrabji F,Miranda RC, Toran-AJlerand CD. Idenlif'icalion of a pula- tive estrog:en response element in the gene enc:oding brain-derived neu- rolrophic fac.tor[J]Proc hratl Acad Sci U S A,1995, 92( 24):11110-
11114， 
         [27]謝啟文．現(xiàn)代神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)[M]．上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社， 1999.
         [ 28] Karvat G,Kimrhi rJl. Ac:etvlcholine Elevation Relieves Co~tnitive Rigid- ily and Social Deficiency in a Mouse ModeJ of Autism[J]. Neuropsx - chopharmacoIooY, 2013, 39(4):83 1-840.
         [29]衣明紀(jì)，馬小旭，李音丙戊酸鈉孤獨癥模型鼠海馬腦源性神經(jīng)營 養(yǎng)因子陽性神經(jīng)元表達(dá)及錐體細(xì)胞形態(tài)學(xué)的變化[Jj中華行為 醫(yī)學(xué)5腦科學(xué)雜志，2013 ,22(8)：704-706
         [30] Calis F.Metz JA. Testing< Lhe vujnerability of thephylon pic stage:on inodularity ancl evolulionary conseivation[J j.J Exp ZooJ. 2001.291 (2)：195-204.
         [31] Oral E.Cenc: MR. Hormonal inonitorirW of tlie first trinie>tt-r(,f pI.g. nancyl J]ObstetGvflecol Clin North Am,2004.3l㈠):767-778 F321 Scjineider MA.Davies MC.lIonour J". The timm_{Jfpldrentahom-
petence in pregnanc.y after ooc:vte clotiatioii:J. Fc-rtil S Lerij. 1993.59 (5)：1059-1064.
(收稿日期：2015-02-16)
         （本文編輯：馮學(xué)泉）